Badanie skuteczności FM101 u dorosłych z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby lub niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w badaniu, osoby muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Być w stanie i chcieć wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu i spełnić wszystkie wymagania badania.
2. Być mężczyzną lub kobietą w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.

3. Mieć C. Potwierdzenie histologiczne NASH nie więcej niż 12 miesięcy przed terminem wizyty przesiewowej, wykazujące istnienie stłuszczenia ≥5%, balonowatości hepatocytów i przewlekłego stanu zapalnego (co najmniej 1 punkt za każdą składową) oraz włóknienia wątroby od 1. do 3. stopnia wg. Sieć Badań Klinicznych NASH (CRN); LUB d. NAFLD w oparciu o wykazanie co najmniej 3 z 5 poniższych elementów zespołu metabolicznego podczas badania przesiewowego:

   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥100 mg/dl lub leczenie farmakologiczne z powodu podwyższonego stężenia glukozy w osoczu
   • Stężenie lipoprotein-cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL-c) <40 mg/dl u mężczyzn lub <50 mg/dl u kobiet lub w trakcie leczenia farmakologicznego z powodu zmniejszonego stężenia HDL-c w surowicy
   • Stężenie triglicerydów (TG) w surowicy ≥150 mg/dl lub leczenie farmakologiczne z powodu podwyższonego stężenia TG w surowicy
   • Obwód talii >102 cm u mężczyzn lub >88 cm u kobiet
   • Skurczowe ciśnienie krwi ≥130 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥85 mm Hg lub w trakcie leczenia farmakologicznego nadciśnienia tętniczego lub leczenia hipotensyjnego u pacjenta z nadciśnieniem układowym w wywiadzie
4. Stężenie ALT w surowicy >1 × górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego
5. Poddaj się MRI-PDFF, który wykaże stłuszczenie wątroby ≥8% w okresie przesiewowym.
6. Przeprowadź MRE z wynikiem ≥2,9 kPa w okresie przesiewowym.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą mieć ujemny wynik testu beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy podczas badania przesiewowego.

   Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują między innymi:

   • Złożona hormonalna antykoncepcja zawierająca estrogen i progestagen (doustna, dopochwowa i przezskórna);
   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań i do implantacji);
   • Wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony, obustronne jajowody, niedrożność („niedrożność jajowodów” obejmuje „podwiązanie jajowodów”);
   • Partner po wazektomii (tylko w przypadku, gdy partner po wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym WoCBP);
   • Wstrzemięźliwość seksualna (definiowana jako powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego) tylko w przypadku, gdy jest to preferowany przez pacjenta styl życia.

   Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako płodność po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodna (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronne wycięcie jajników).

   Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.

   Mężczyźni, których partnerki są WOCBP, muszą być sterylni chirurgicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznego środka antykoncepcyjnego przez cały czas trwania badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

8. Bądź chętny do utrzymania stabilnej diety, w tym spożywania alkoholu, jeśli dotyczy, i aktywności fizycznej przez cały okres badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego lub na początku badania nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

1. Każdy pacjent, który odmawia udzielenia pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu i/lub wydaje się nie chcieć spełnić wymogów związanych z badaniem.
2. Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią podczas badania przesiewowego lub planują zajść w ciążę podczas badania.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) <25 kg/m2.
4. Wskaźnik zwłóknienia-4 (FIB-4) >2,6 podczas badania przesiewowego.

5. Każda z następujących nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

   1. Stężenie ALT i/lub AST w surowicy >5 × górna granica normy (GGN)
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (BR) > GGN; jeśli istnieje ustalone rozpoznanie zespołu Gilberta i bezpośredni wynik BR w surowicy w badaniu przesiewowym jest mniejszy lub równy GGN pacjent może wziąć udział w badaniu
   3. Stężenie albuminy w surowicy ≤3,5 g/dl
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥1,3
   5. Liczba płytek krwi mniejsza niż dolna granica normy (DGN)
   6. Współczynnik klirensu kreatyniny <60 ml/min obliczony na podstawie równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR)
   7. Pozytywny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) COVID-19 podczas badania przesiewowego UWAGA: Powtórne badanie danego parametru lub parametrów, które dały wyniki niekwalifikowalne, można przeprowadzić w tym samym okresie przesiewowym w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora. Między otrzymaniem niekwalifikowalnego wyniku badania a ponownym badaniem powinien upłynąć co najmniej 7 dni.

6. Przewlekła choroba wątroby inna niż potwierdzona lub podejrzewana NASH, w tym między innymi następujące rozpoznania/jednostki:

   1. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badania przesiewowego) i/lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (zdefiniowane na podstawie obecności wykrywalnego przeciwciała przeciwko kwasowi rybonukleinowemu (RNA) HCV [anty-HCV] podczas badania przesiewowego ). Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV podczas badania przesiewowego jest dodatni, ale u których wynik testu na obecność RNA HCV jest ujemny podczas badania przesiewowego, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, o ile istnieją dowody na obecność wirusa przez co najmniej 24 miesiące przed badaniem przesiewowym)
   2. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) lub potwierdzony zespół nakładania się AIH i pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych lub pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.
   3. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, wtórne stwardniające zapalenie dróg żółciowych niezależnie od przyczyny, np. przewlekłe zapalenie trzustki powodujące zwężenie dróg żółciowych, nawracające powstawanie kamienia na zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych, uszkodzenie tętnicy powodujące zwężenie dróg żółciowych
   4. Choroba Wilsona, homozygotyczny niedobór alfa-1-antytrypsyny, hemochromatoza, polekowa choroba wątroby
   5. Alkoholowa choroba wątroby
   6. Podejrzenie lub potwierdzony rak wątrobowokomórkowy
7. Historia medyczna, histologiczna i/lub obrazowa marskości wątroby.
8. Kliniczne, endoskopowe, obrazowe i/lub laboratoryjne objawy nadciśnienia wrotnego, takie jak znamiona pająka, splenomegalia, klinicznie widoczne tworzenie się wodobrzusza, niekrwawiące żylaki żołądkowo-przełykowe.
9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
10. Przewlekłe stosowanie (≥12 miesięcy) jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że jest związany z rozwojem NAFLD w ciągu pięciu lat przed przewidywaną datą wizyty w dniu 1, np. amiodaron, metotreksat, ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (o ile nie są stosowane w fizjologicznych dawkach zastępczych w leczeniu potwierdzonej niewydolności kory nadnerczy), tetracykliny, tamoksyfen, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej, sterydy anaboliczne (inne niż zastępcze preparaty testosteronu przyjmowane w fizjologicznej dawka zastępcza w leczeniu potwierdzonego hipogonadyzmu u mężczyzn), walproinian sodu i inne hepatotoksyny, np. minocyklina.

11. Stosowanie następujących leków:

    1. Agoniści GLP-1, chyba że otrzymują stabilną dawkę przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
    2. Tiazolidynodiony, kwas obetycholowy lub witamina E w dawce dziennej >400 IU dziennie w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem
    3. Terapia statynami i inne terapie modyfikujące lipidy muszą być stosowane w stabilnej dawce przez ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym
    4. Doustne leki przeciwcukrzycowe (inne niż te wyraźnie wykluczone) muszą być stosowane/przyjmowane w stałej dziennej dawce przez ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym
12. Historia znacznego spożycia alkoholu, zdefiniowana jako średnio >20 g/dobę u kobiet i >30 g/dobę u mężczyzn, przez okres >3 kolejnych miesięcy w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, ryzykowne spożywanie alkoholu (Używanie alkoholu wynik testu identyfikacji zaburzeń ≥8) lub niezdolność do wiarygodnego ilościowego określenia spożycia alkoholu w oparciu o ocenę badacza.
13. Nadużywanie substancji czynnych w ciągu 1 roku przed datą wizyty przesiewowej, według oceny badacza.
14. Zmiana masy ciała ≥7% w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem lub ≥5% w ciągu 3 miesięcy przed skriningiem.
15. Przebyta lub planowana (w okresie badania) operacja redukcji masy ciała, np. rękawowa resekcja żołądka, gastrojejunostomia Roux-en-Y.
16. Cukrzyca typu 1 według historii medycznej.
17. Źle kontrolowana cukrzyca typu 2 (zdefiniowana jako hemoglobina A1c (HbA1c) >9,5% podczas badania przesiewowego lub pacjent, u którego doustne leki przeciwcukrzycowe wymagają dostosowania dawki >10% mniej niż 2 miesiące przed datą wizyty przesiewowej.
18. Niekontrolowane nadciśnienie układowe (leczone lub nieleczone) zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg podczas badania przesiewowego. Ponowne badanie ciśnienia krwi (po ustaleniu dobrej kontroli ciśnienia krwi w rozsądnym czasie i do wizyty wyjściowej) jest dopuszczalne według uznania Badacza.
19. Pacjenci, u których niedawno wykazano (w ciągu 6 miesięcy od przewidywanej daty wizyty w dniu 1.) jawną klinicznie i istotną chorobę sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym, np. niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy [udar], niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, przemijający atak niedokrwienny i/lub choroba naczyń obwodowych wymagająca interwencji.
20. Brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany aktywny produkt oceniany pod kątem leczenia NASH, redukcji masy ciała i/lub cukrzycy typu 2 w ciągu 6 miesięcy przed przewidywaną datą wizyty w 1. dniu.
21. Brał udział w eksperymentalnym badaniu nowego leku w ciągu 30 dni przed datą wizyty przesiewowej lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
22. Ma potwierdzone rozpoznanie nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został skutecznie wyleczony, lub raka szyjki macicy in situ, który został skutecznie wyleczony. Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, którzy byli leczeni z zamiarem wyleczenia i u których nie stwierdzono nawrotu choroby w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, mogą również kwalifikować się, jeśli zostaną zatwierdzeni po omówieniu z Monitorem medycznym Sponsora. Pacjenci poddawani ocenie pod kątem choroby nowotworowej obecnie nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
23. Pacjenci, którzy nie mogą poddać się badaniu MRI niezależnie od przyczyny, np. klaustrofobia, obecność urządzenia lub implantu, które uczyniłyby obrazowanie niebezpiecznym dla pacjenta.
24. Wszelkie inne warunki, które w opinii badacza mogłyby utrudniać przestrzeganie zaleceń, utrudniać ukończenie badania, zagrażać dobremu samopoczuciu pacjenta i/lub kolidować z punktami końcowymi badania.