FM101 Effektstudie hos voksne med alkoholfri fettleversykdom eller alkoholfri Steatohepatitt

Inklusjonskriterier:

Enkeltpersoner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:

1. Kunne og være villig til å gi skriftlig informert samtykke til å delta i studiet, og å overholde alle studiets krav.
2. Vær en mann eller kvinne ≥18 år ved screening.

3. Har c. Histologisk bekreftelse av NASH ikke mer enn 12 måneder før datoen for screeningbesøket, som viser eksistensen av steatose ≥5 %, hepatocyttballongdannelse og kronisk betennelse (minst 1 poeng for hver komponent), og stadium 1 til og med stadium 3 leverfibrose i henhold til NASH Clinical Research Network (CRN); ELLER d. NAFLD basert på demonstrasjon av minst 3 av følgende 5 komponenter av det metabolske syndromet nedenfor, ved screening:

   • Fastende plasmaglukose ≥100 mg/dL, eller gjennomgår medikamentell behandling for forhøyede plasmaglukosekonsentrasjoner
   • Høydensitet lipoprotein-kolesterol (HDL-c) konsentrasjon <40 mg/dL hos mannlige pasienter, eller <50 mg/dL hos kvinnelige pasienter, eller som gjennomgår medikamentell behandling for reduserte serum HDL-c konsentrasjoner
   • Serum triglyserid (TG) konsentrasjon ≥150 mg/dL, eller gjennomgår medikamentell behandling for forhøyede serum TG konsentrasjoner
   • Midjeomkrets >102 cm hos mannlige pasienter eller >88 cm hos kvinnelige pasienter
   • Systolisk blodtrykk ≥130 mm Hg eller diastolisk blodtrykk ≥85 mm Hg, eller gjennomgår medikamentell behandling for hypertensjon, eller antihypertensiv medikamentell behandling hos en pasient med en historie med systemisk hypertensjon
4. Serum-ALAT-konsentrasjon >1 × øvre normalgrense (ULN) ved screening
5. Gjennomgå MR-PDFF som viser ≥8 % leversteatose i løpet av screeningsperioden.
6. Gjennomgå MRE med en score ≥2,9 kPa i løpet av screeningsperioden.

7. Kvinner i fertil alder (WoCBP) må ha et negativt serum beta humant koriongonadotropin (HCG) testresultat ved screening.

   Kvinnelige pasienter må godta å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og opptil 30 dager etter at siste dose av studiemedikamentet er tatt. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer følgende, men ikke begrenset til:

   • Kombinert østrogen- og gestagenholdig hormonell prevensjon (oral, intravaginal og transdermal);
   • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar og implanterbar);
   • Intrauterin enhet, intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral tubal, okklusjon ('tubal okklusjon' inkluderer 'tubal ligering');
   • Vasektomisert partner (bare i tilfelle den vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til WoCBP);
   • Seksuell avholdenhet (definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie) kun i tilfelle at dette er den foretrukne livsstilen til pasienten.

   Fertilitet er definert som å være fertil etter menarche og inntil man blir postmenopausal, med mindre den er permanent steril (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

   En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

   Menn med partnere som er WOCBP må enten være kirurgisk sterile eller godta å bruke et barriereprevensjonsmiddel i løpet av studien og opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

8. Vær villig til å opprettholde et stabilt kosthold, inkludert alkoholinntak dette gjelder, og fysisk aktivitet gjennom hele studiet.

Ekskluderingskriterier:

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier ved screening eller baseline er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Enhver pasient som nekter å gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien, og/eller ser ut til å være uvillig til å overholde studiespesifikke krav.
2. Kvinnelige personer som er gravide, eller ammer ved screening, eller som planlegger å bli gravide i løpet av studien.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) <25 kg/m2.
4. Fibrose-4-indeks (FIB-4) >2,6 ved screening.

5. Enhver av følgende laboratorietestavvik ved screening:

   1. Serum ALAT og/eller ASAT konsentrasjon >5 × øvre normalgrense (ULN)
   2. Total serum bilirubin (BR) konsentrasjon >ULN; hvis en etablert diagnose av Gilberts syndrom eksisterer og det direkte serum BR-resultatet ved screening er mindre enn eller lik ULN, kan pasienten delta i studien
   3. Serumalbuminkonsentrasjon ≤3,5 g/dL
   4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≥1,3
   5. Blodplateantall mindre enn den nedre grensen for normalområdet (LLN)
   6. Kreatininclearance rate <60 ml/minutt beregnet ved modifisering av kostholdet ved nyresykdom (MDRD) estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ligning
   7. Positiv COVID-19 polymerase kjedereaksjon (PCR) testresultat ved screening MERK: Gjentatt testing av en gitt parameter eller parametere som returnerte ikke kvalifiserte resultater, kan utføres i samme screeningsperiode i samråd med sponsorens medisinske monitor. Det bør være et intervall på minst 7 dager mellom mottak av det ikke-kvalifiserte testresultatet og re-testing.

6. Kronisk leversykdom annet enn bekreftet eller mistenkt NASH, inkludert, men ikke begrenset til, følgende diagnoser/enheter:

   1. Kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (definert ved tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen ved screening) og/eller kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (definert ved tilstedeværelse av påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA) antistoff [anti-HCV] ved screening ). Pasienter hvis anti-HCV antistofftest ved screening er positiv, men som tester negativt for HCV RNA ved screening, vil få delta i studien så lenge det har vært bevis på viral negativitet i minst 24 måneder før screening)
   2. Autoimmun hepatitt (AIH), eller bekreftet overlappingssyndrom av AIH og enten primær biliær kolangitt eller primær skleroserende kolangitt.
   3. Primær biliær kolangitt, primær skleroserende kolangitt, sekundær skleroserende kolangitt uansett grunnlag for dette, f.eks. kronisk pankreatitt som resulterer i dannelse av galleveisstriktur, tilbakevendende ekstrahepatisk dannelse av gallegangsten, arteriell insult som resulterer i dannelse av galleveisstriktur
   4. Wilsons sykdom, homozygot alfa-1-anti-trypsin-mangel, hemokromatose, medikamentindusert leversykdom
   5. Alkoholisk leversykdom
   6. Mistenkt eller bekreftet hepatocellulært karsinom
7. Medisinsk, histologisk og/eller avbildningshistorie med levercirrhose.
8. Kliniske, endoskopiske, bildediagnostiske og/eller laboratoriemanifestasjoner av portal hypertensjon, som nevi edderkopp, splenomegali, klinisk tydelig ascitesdannelse, ikke-blødning gastroøsofageale varicer.
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
10. Kronisk bruk (≥12 måneder) av ethvert medikament som er kjent for å være assosiert med utvikling av NAFLD i løpet av de fem årene før den forventede besøksdatoen for dag 1, f.eks. amiodaron, metotreksat, systemiske glukokortikoider (med mindre de brukes i fysiologiske erstatningsdoser for behandling av bekreftet binyrebarksvikt), tetracykliner, tamoxifen, østrogener i doser som er høyere enn de som brukes til hormonerstatningsterapi, anabole steroider (annet enn testosteronerstatningspreparater som tas på et fysiologisk erstatningsdose for behandling av bekreftet mannlig hypogonadisme), natriumvalproat og andre hepatotoksiner, f.eks. minocyklin.

11. Bruk av følgende medisiner:

    1. GLP-1-agonister, med mindre på en stabil dose i minst 3 måneder før screening
    2. Tiazolidindioner, obetikolsyre eller vitamin E i en daglig dose >400 IE daglig innen 6 måneder før screening
    3. Statinbehandling og andre lipidmodifiserende terapier må ha vært brukt i en stabil dose i ≥3 måneder før screening
    4. Orale antidiabetiske medisiner (annet enn de som er spesifikt ekskludert) må ha blitt brukt/tatt i en stabil daglig dose i ≥3 måneder før screening
12. Historie med betydelig alkoholforbruk, definert som et gjennomsnitt på >20 g/dag hos kvinnelige pasienter og >30 g/dag hos mannlige pasienter, i en periode på >3 påfølgende måneder innen 1 år før screening, farlig alkoholbruk (alkoholbruk Identifikasjon av lidelser Testscore ≥8), eller manglende evne til pålitelig å kvantifisere alkoholforbruk basert på vurdering fra etterforskeren.
13. Misbruk av aktivt stoff innen 1 år før datoen for screeningbesøket, etter vurdering fra etterforskeren.
14. Vektendring ≥7 % innen 6 måneder før screening eller ≥5 % innen 3 måneder før screening.
15. Tidligere eller planlagt (i løpet av studieperioden) vektreduksjonskirurgi, f.eks. ermet gastrektomi, Roux-en-Y gastrojejunostomi.
16. Type 1 diabetes mellitus etter sykehistorie.
17. Dårlig kontrollert type 2 diabetes mellitus (dette er definert som hemoglobin A1c (HbA1c) >9,5 % ved screening, eller en pasient hvis orale antidiabetiske medisindosering krever justering >10 % mindre enn 2 måneder før screeningbesøksdatoen.
18. Ukontrollert systemisk hypertensjon (enten behandlet eller ubehandlet) definert som systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg ved screening. En ny test av blodtrykket (etter å ha etablert god blodtrykkskontroll innen rimelig tid og frem til baseline-besøket) er tillatt etter etterforskerens skjønn.
19. Pasienter som viser nylig bevis (innen 6 måneder etter forventet dato for dag 1-besøket) for klinisk tydelig og signifikant ateromatøs kardiovaskulær sykdom, f.eks. ustabil angina, akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke [slag], cerebrovaskulær iskemi, forbigående iskemisk angrep og/eller perifer vaskulær sykdom som krever intervensjon.
20. Har deltatt i en klinisk utprøving og fått administrert et aktivt undersøkelsesprodukt som vurderes for behandling av NASH, vektreduksjon og/eller type 2 diabetes mellitus, i løpet av de 6 månedene før forventet dag 1 besøksdato.
21. Har deltatt i en ny medikamentprøving i løpet av de 30 dagene før datoen for screeningbesøket, eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst.
22. Har en bekreftet diagnose av malignitet innen 5 år før screening, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden som har blitt behandlet vellykket, eller cervical carcinoma in situ som har blitt behandlet vellykket. Pasienter med en historie med andre ondartede sykdommer som har blitt behandlet med kurativ hensikt og som ikke har noen påviselig tilbakefall av sykdom innen 5 år før screening, kan også være kvalifisert hvis de blir godkjent etter diskusjon med sponsorens medisinske monitor. Pasienter under evaluering for ondartet sykdom er for tiden ikke kvalifisert for studiedeltakelse.
23. Pasienter som ikke klarer å gjennomgå MR-studier, uansett årsak til dette, f.eks. klaustrofobi, tilstedeværelsen av en enhet eller et implantat som ville gjøre bildebehandling farlig for pasienten.
24. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville hindre overholdelse av, hindre fullføring av studien, kompromittere pasientens velvære og/eller forstyrre studiens endepunkter.