FM101-werkzaamheidsonderzoek bij volwassenen met niet-alcoholische leververvetting of niet-alcoholische steatohepatitis

Inclusiecriteria:

Individuen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. In staat en bereid zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek en te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek.
2. Wees een man of vrouw van ≥18 jaar bij de screening.

3. Heb C. Histologische bevestiging van NASH niet meer dan 12 maanden vóór de datum van het screeningsbezoek, waarbij het bestaan ​​van steatose ≥5%, ballonvorming van de hepatocyten en chronische ontsteking (minstens 1 punt voor elke component) en stadium 1 tot en met stadium 3 leverfibrose volgens de NASH klinisch onderzoeksnetwerk (CRN); OF d. NAFLD gebaseerd op demonstratie van ten minste 3 van de volgende 5 componenten van het metabool syndroom hieronder, bij screening:

   • Nuchtere plasmaglucose ≥100 mg/dL, of een medicamenteuze behandeling ondergaan voor verhoogde plasmaglucoseconcentraties
   • High-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c) concentratie <40 mg/dL bij mannelijke patiënten, of <50 mg/dL bij vrouwelijke patiënten, of die medicamenteuze behandeling ondergaan voor verlaagde serum HDL-c concentraties
   • Serum triglyceride (TG) concentratie ≥150 mg/dL, of ondergaat medicamenteuze behandeling voor verhoogde serum TG concentraties
   • Tailleomtrek >102 cm bij mannelijke patiënten of >88 cm bij vrouwelijke patiënten
   • Systolische bloeddruk ≥ 130 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 85 mm Hg, of een medicamenteuze behandeling ondergaan voor hypertensie, of een antihypertensieve medicamenteuze behandeling bij een patiënt met een voorgeschiedenis van systemische hypertensie
4. Serum ALT-concentratie >1 × bovengrens van normaal (ULN) bij screening
5. MRI-PDFF ondergaan die ≥8% leversteatose aantoont tijdens de screeningperiode.
6. Onderga MRE met een score ≥2,9 kPa tijdens de screeningperiode.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten bij de screening een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG)-testresultaat hebben.

   Vrouwelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en tot 30 dagen nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten het volgende, maar zijn niet beperkt tot:

   • Gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal en transdermaal);
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar en implanteerbaar);
   • Spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale eileiders, occlusie ('tubaire occlusie' omvat 'tubaire ligatie');
   • Gesteriliseerde partner (alleen als de gesteriliseerde partner de enige seksuele partner van het WoCBP is);
   • Seksuele onthouding (gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang) alleen in het geval dat dit de voorkeurslevensstijl van de patiënt is.

   Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als vruchtbaar zijn na de menarche en totdat het postmenopauzaal wordt, tenzij permanent steriel (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie).

   Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve medische oorzaak.

   Mannen met partners die WOCBP zijn, moeten ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel ermee instemmen een barrière-anticonceptiemiddel te gebruiken voor de duur van het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Wees bereid om gedurende de hele studie een stabiel dieet aan te houden, inclusief alcoholgebruik, en lichamelijke activiteit.

Uitsluitingscriteria:

Personen die bij de screening of baseline aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Elke patiënt die weigert schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek en/of niet bereid lijkt te zijn om te voldoen aan de studiespecifieke vereisten.
2. Vrouwelijke personen die zwanger zijn, borstvoeding geven bij de screening, of van plan zijn tijdens het onderzoek zwanger te worden.
3. Lichaamsmassa-index (BMI) <25 kg/m2.
4. Fibrosis-4-index (FIB-4) >2,6 bij screening.

5. Een van de volgende laboratoriumtestafwijkingen bij screening:

   1. Serum ALAT- en/of ASAT-concentratie >5 × bovengrens van normaal (ULN)
   2. Totale serumbilirubine (BR) concentratie >ULN; als er een vastgestelde diagnose van het syndroom van Gilbert bestaat en het directe serum-BR-resultaat bij screening kleiner is dan of gelijk is aan ULN, kan de patiënt deelnemen aan het onderzoek
   3. Serumalbumineconcentratie ≤3,5 g/dL
   4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥1,3
   5. Aantal bloedplaatjes lager dan de ondergrens van het normale bereik (LLN)
   6. Creatinineklaring <60 ml/minuut zoals berekend door de aanpassing van het dieet bij nierziekte (MDRD) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) vergelijking
   7. Positief resultaat van de COVID-19-polymerasekettingreactie (PCR)-test bij screening. OPMERKING: In overleg met de medische monitor van de sponsor kan tijdens dezelfde screeningperiode een herhaalde test van een bepaalde parameter of parameters die niet-geschikte resultaten opleverden, worden uitgevoerd. Er moet een interval van ten minste 7 dagen zijn tussen de ontvangst van het niet-geschikte testresultaat en het opnieuw testen.

6. Chronische leverziekte anders dan bevestigde of vermoede NASH, inclusief maar niet beperkt tot de volgende diagnoses/entiteiten:

   1. Chronische hepatitis B-virusinfectie (gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen bij screening) en/of chronische hepatitis C-virus (HCV)-infectie (gedefinieerd door de aanwezigheid van detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-antilichaam [anti-HCV] bij screening ). Patiënten van wie de anti-HCV-antilichaamtest bij de screening positief is, maar die bij de screening negatief testen op HCV-RNA, mogen deelnemen aan het onderzoek zolang er bewijs is van virale negativiteit gedurende ten minste 24 maanden voorafgaand aan de screening.
   2. Auto-immuunhepatitis (AIH), of bevestigd overlapsyndroom van AIH en primaire biliaire cholangitis of primaire scleroserende cholangitis.
   3. Primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, secundaire scleroserende cholangitis ongeacht de oorzaak hiervan, b.v. chronische pancreatitis resulterend in vorming van galwegvernauwing, terugkerende extrahepatische vorming van galwegsteen, arteriële beschadiging resulterend in vorming van galwegvernauwing
   4. Ziekte van Wilson, homozygote alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose, door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte
   5. Alcoholische leverziekte
   6. Vermoedelijk of bevestigd hepatocellulair carcinoom
7. Medische, histologische en/of beeldvormingsgeschiedenis van levercirrose.
8. Klinische, endoscopische, beeldvormende en/of laboratoriummanifestaties van portale hypertensie, zoals spider naevi, splenomegalie, klinisch duidelijke ascitesvorming, niet-bloedende gastro-oesofageale varices.
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Chronisch gebruik (≥12 maanden) van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het verband houdt met de ontwikkeling van NAFLD gedurende de vijf jaar voorafgaand aan de verwachte dag 1 bezoekdatum, b.v. amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticoïden (tenzij gebruikt in fysiologische vervangende doses voor de behandeling van bevestigde bijnierinsufficiëntie), tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses die hoger zijn dan die gebruikt voor hormoonvervangingstherapie, anabole steroïden (anders dan testosteronvervangende preparaten die worden ingenomen op een fysiologische vervangingsdosis voor de behandeling van bevestigd hypogonadisme bij mannen), natriumvalproaat en andere hepatotoxinen, b.v. minocycline.

11. Gebruik van de volgende medicijnen:

    1. GLP-1-agonisten, tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening
    2. Thiazolidinedionen, obeticholzuur of vitamine E in een dagelijkse dosis >400 IE per dag binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening
    3. Statinetherapie en andere lipidenmodificerende therapieën moeten gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening in een stabiele dosis zijn gebruikt
    4. Orale antidiabetische medicatie(s) (anders dan die welke specifiek zijn uitgesloten) moeten gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening in een stabiele dagelijkse dosis zijn gebruikt/ingenomen
12. Geschiedenis van significant alcoholgebruik, gedefinieerd als een gemiddelde van >20 g/dag bij vrouwelijke patiënten en >30 g/dag bij mannelijke patiënten, gedurende een periode van >3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, gevaarlijk alcoholgebruik (Alcoholgebruik Disorders Identification Test score ≥8), of een onvermogen om alcoholgebruik betrouwbaar te kwantificeren op basis van het oordeel van de onderzoeker.
13. Misbruik van werkzame stoffen binnen 1 jaar vóór de datum van het screeningsbezoek, naar het oordeel van de onderzoeker.
14. Gewichtsverandering ≥7% binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening of ≥5% binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
15. Voorafgaande of geplande (tijdens de onderzoeksperiode) operatie voor gewichtsvermindering, b.v. sleeve gastrectomie, Roux-en-Y gastrojejunostomie.
16. Diabetes mellitus type 1 volgens medische geschiedenis.
17. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus type 2 (dit wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) >9,5% bij screening, of een patiënt bij wie de dosering van orale antidiabetica moet worden aangepast >10% minder dan 2 maanden voor de datum van het screeningsbezoek.
18. Ongecontroleerde systemische hypertensie (behandeld of onbehandeld) gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mmHg of een diastolische bloeddruk >100 mmHg bij screening. Een hertest van de bloeddruk (nadat de bloeddruk binnen een redelijke tijd goed onder controle is en tot aan het basislijnbezoek) is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
19. Patiënten met recent bewijs (binnen 6 maanden na de verwachte datum van het bezoek op dag 1) van klinisch evidente en significante atheromateuze cardiovasculaire aandoeningen, b.v. onstabiele angina, acuut coronair syndroom, myocardinfarct, cerebrovasculair accident [beroerte], cerebrovasculaire ischemie, voorbijgaande ischemische aanval en/of perifere vasculaire ziekte die interventie vereist.
20. Heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een actief onderzoeksproduct gekregen dat wordt geëvalueerd voor de behandeling van NASH, gewichtsvermindering en/of diabetes mellitus type 2, gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de verwachte dag 1-bezoekdatum.
21. Heeft deelgenomen aan een onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen gedurende de 30 dagen voorafgaand aan de datum van het screeningsbezoek, of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
22. Heeft een bevestigde diagnose van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat met succes is behandeld, of cervicaal carcinoom in situ dat met succes is behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en die binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening geen aantoonbare ziekterecidief hebben, kunnen ook in aanmerking komen indien goedgekeurd na overleg met de medische monitor van de sponsor. Patiënten die worden beoordeeld op een kwaadaardige ziekte komen momenteel niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
23. Patiënten die om welke reden dan ook geen MRI-onderzoek kunnen ondergaan, b.v. claustrofobie, de aanwezigheid van een apparaat of implantaat dat beeldvorming gevaarlijk zou maken voor de patiënt.
24. Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie zou belemmeren, de voltooiing van de studie zou belemmeren, het welzijn van de patiënt in gevaar zou brengen en/of de eindpunten van de studie zou verstoren.