Estudio de eficacia FM101 en adultos con enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

Las personas deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Ser capaz y estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.
2. Ser hombre o mujer ≥18 años de edad en el momento de la selección.

3. Tener c. Confirmación histológica de NASH no más de 12 meses antes de la fecha de la visita de selección, que demuestre la existencia de esteatosis ≥5%, hepatocitos balonizados e inflamación crónica (al menos 1 punto para cada componente), y fibrosis hepática en estadio 1 a estadio 3 según el Red de Investigación Clínica NASH (CRN); O NAFLD basado en la demostración de al menos 3 de los siguientes 5 componentes del síndrome metabólico a continuación, en la selección:

   • Glucosa plasmática en ayunas ≥100 mg/dL, o bajo tratamiento farmacológico para concentraciones elevadas de glucosa plasmática
   • Concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) <40 mg/dl en pacientes masculinos, o <50 mg/dl en pacientes femeninas, o bajo tratamiento farmacológico para concentraciones séricas reducidas de HDL-c
   • Concentración sérica de triglicéridos (TG) ≥150 mg/dL, o bajo tratamiento farmacológico por concentraciones séricas elevadas de TG
   • Circunferencia de la cintura > 102 cm en pacientes masculinos o > 88 cm en pacientes femeninas
   • Presión arterial sistólica ≥ 130 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 85 mm Hg, o en tratamiento farmacológico para la hipertensión, o tratamiento farmacológico antihipertensivo en un paciente con antecedentes de hipertensión sistémica
4. Concentración sérica de ALT >1 × límite superior normal (LSN) en la selección
5. Someterse a MRI-PDFF que demuestre ≥8 % de esteatosis hepática durante el período de selección.
6. Someterse a MRE con una puntuación ≥2,9 kPa durante el período de selección.

7. Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben tener un resultado negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta en suero en la selección.

   Las pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y hasta 30 días después de haber tomado la última dosis del fármaco del estudio. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen las siguientes, pero no se limitan a:

   • Anticoncepción hormonal combinada que contiene estrógeno y progestágeno (oral, intravaginal y transdérmica);
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable);
   • Dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino, oclusión tubárica bilateral ("oclusión tubárica" ​​incluye "ligadura de trompas");
   • Pareja vasectomizada (solo en el caso de que la pareja vasectomizada sea la única pareja sexual del WoCBP);
   • Abstinencia sexual (definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales) solo en el caso de que este sea el estilo de vida preferido del paciente.

   El potencial fértil se define como ser fértil después de la menarquia y hasta volverse posmenopáusica, a menos que sea estéril de forma permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).

   Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante ≥12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa.

   Los hombres con parejas que son WOCBP deben ser estériles quirúrgicamente o aceptar usar un anticonceptivo de barrera durante la duración del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

8. Estar dispuesto a mantener una dieta estable, incluida la ingesta de alcohol en su caso, y actividad física durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

Las personas que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en la selección o al inicio no son elegibles para participar en este estudio:

1. Cualquier paciente que se niegue a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y/o parezca no estar dispuesto a cumplir con los requisitos específicos del estudio.
2. Personas de sexo femenino que están embarazadas, o están amamantando en el momento de la selección, o que planean quedar embarazadas durante el estudio.
3. Índice de masa corporal (IMC) <25 kg/m2.
4. Índice de fibrosis-4 (FIB-4) >2,6 en la selección.

5. Cualquiera de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio en la selección:

   1. Concentración sérica de ALT y/o AST >5 × límite superior de lo normal (LSN)
   2. Concentración de bilirrubina sérica total (BR) >LSN; si existe un diagnóstico establecido de síndrome de Gilbert y el resultado de BR sérico directo en la selección es inferior o igual al ULN, el paciente puede participar en el estudio
   3. Concentración de albúmina sérica ≤3,5 g/dL
   4. Razón internacional normalizada (INR) ≥1.3
   5. Recuento de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal (LLN)
   6. Tasa de aclaramiento de creatinina <60 ml/minuto calculada mediante la modificación de la ecuación de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de la dieta en la enfermedad renal (MDRD)
   7. Resultado positivo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de COVID-19 en la selección Debe existir un intervalo de al menos 7 días entre la recepción del resultado de la prueba no elegible y la repetición de la prueba.

6. Enfermedad hepática crónica que no sea NASH confirmada o sospechada, incluidos, entre otros, los siguientes diagnósticos/entidades:

   1. Infección crónica por el virus de la hepatitis B (definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en el cribado) y/o infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida por la presencia de anticuerpos detectables contra el ácido ribonucleico (ARN) del VHC [anti-VHC] en el cribado ). Los pacientes cuya prueba de anticuerpos anti-VHC en la selección sea positiva, pero que resulten negativos para el ARN del VHC en la selección podrán participar en el estudio siempre que haya evidencia de negatividad viral durante al menos 24 meses antes de la selección)
   2. Hepatitis autoinmune (HAI) o síndrome de superposición confirmado de HAI y colangitis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria.
   3. Colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colangitis esclerosante secundaria cualquiera que sea la base para esto, p. pancreatitis crónica que da lugar a la formación de estenosis de los conductos biliares, formación recurrente de cálculos en los conductos biliares extrahepáticos, lesión arterial que da lugar a la formación de estenosis de los conductos biliares
   4. enfermedad de Wilson, deficiencia homocigótica de alfa-1-antitripsina, hemocromatosis, hepatopatía inducida por fármacos
   5. Enfermedad hepática alcohólica
   6. Carcinoma hepatocelular sospechado o confirmado
7. Antecedentes médicos, histológicos y/o imagenológicos de cirrosis hepática.
8. Manifestaciones clínicas, endoscópicas, de imagen y/o de laboratorio de hipertensión portal, tales como araña nevi, esplenomegalia, formación de ascitis clínicamente evidente, várices gastroesofágicas que no sangran.
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Uso crónico (≥12 meses) de cualquier fármaco que se sepa que está asociado con el desarrollo de NAFLD durante los cinco años anteriores a la fecha prevista de la visita del Día 1, p. amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos (a menos que se empleen en dosis de reemplazo fisiológico para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal confirmada), tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para la terapia de reemplazo hormonal, esteroides anabólicos (aparte de las preparaciones de reemplazo de testosterona que se toman a un ritmo fisiológico). dosis de reemplazo para el tratamiento del hipogonadismo masculino confirmado), valproato de sodio y otras hepatotoxinas, p. minociclina.

11. Uso de los siguientes medicamentos:

    1. Agonistas de GLP-1, a menos que estén en una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la selección
    2. Tiazolidinedionas, ácido obeticólico o vitamina E en una dosis diaria >400 UI diaria dentro de los 6 meses previos a la selección
    3. La terapia con estatinas y otras terapias modificadoras de lípidos deben haberse utilizado en una dosis estable durante ≥3 meses antes de la selección
    4. Los medicamentos antidiabéticos orales (aparte de los específicamente excluidos) deben haberse usado/tomado en una dosis diaria estable durante ≥3 meses antes de la selección.
12. Antecedentes de consumo significativo de alcohol, definido como un promedio de > 20 g/día en pacientes mujeres y > 30 g/día en pacientes hombres, durante un período de > 3 meses consecutivos dentro de 1 año antes de la selección, uso peligroso de alcohol (Uso de alcohol Puntuación de la prueba de identificación de trastornos ≥8), o una incapacidad para cuantificar de manera confiable el consumo de alcohol según el juicio del investigador.
13. Abuso de sustancias activas dentro del año anterior a la fecha de la visita de selección, según el criterio del investigador.
14. Cambio de peso ≥7 % en los 6 meses anteriores a la selección o ≥5 % en los 3 meses anteriores a la selección.
15. Cirugía de reducción de peso previa o planificada (durante el período de estudio), p. gastrectomía en manga, gastroyeyunostomía en Y de Roux.
16. Diabetes mellitus tipo 1 por antecedentes médicos.
17. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (esto se define como hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5 % en la selección, o un paciente cuya dosis de medicación antidiabética oral requiere un ajuste > 10 % menos de 2 meses antes de la fecha de la visita de selección.
18. Hipertensión sistémica no controlada (tratada o no) definida como presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg en la selección. Se permite una nueva prueba de presión arterial (después de establecer un buen control de la presión arterial dentro de un período de tiempo razonable y hasta la visita inicial) a discreción del investigador.
19. Pacientes que demuestren evidencia reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la fecha prevista de la visita del Día 1) de enfermedad cardiovascular ateromatosa significativa y clínicamente evidente, p. angina inestable, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular [ictus], isquemia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y/o enfermedad vascular periférica que requiera intervención.
20. Ha participado en un ensayo clínico y se le ha administrado un producto activo en investigación que se está evaluando para el tratamiento de EHNA, reducción de peso y/o diabetes mellitus tipo 2, durante los 6 meses anteriores a la fecha prevista de la visita del Día 1.
21. Ha participado en un ensayo de un nuevo fármaco en investigación durante los 30 días anteriores a la fecha de la visita de selección, o dentro de las 5 vidas medias de un agente en investigación, lo que sea más largo.
22. Tiene un diagnóstico confirmado de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la selección, a excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se ha tratado con éxito, o el carcinoma de cuello uterino in situ que se ha tratado con éxito. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que hayan sido tratadas con intención curativa y que no tengan una recurrencia demostrable de la enfermedad dentro de los 5 años anteriores a la selección también pueden ser elegibles si se aprueba luego de la discusión con el Monitor Médico del Patrocinador. Los pacientes en evaluación por enfermedad maligna actualmente no son elegibles para participar en el estudio.
23. Pacientes que no pueden someterse a estudios de resonancia magnética, cualquiera que sea el motivo, p. claustrofobia, la presencia de un dispositivo o implante que haría peligrosas las imágenes para el paciente.
24. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, impida el cumplimiento, dificulte la finalización del estudio, comprometa el bienestar del paciente y/o interfiera con los criterios de valoración del estudio.