FM101-Wirksamkeitsstudie bei Erwachsenen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung oder nichtalkoholischer Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

Einzelpersonen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. In der Lage und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
2. Seien Sie beim Screening ein Mann oder eine Frau ≥ 18 Jahre alt.

3. Habe c. Histologische Bestätigung von NASH nicht mehr als 12 Monate vor dem Datum des Screening-Besuchs, die das Vorhandensein von Steatose ≥ 5%, Hepatozytenballonierung und chronischer Entzündung (mindestens 1 Punkt für jede Komponente) und Leberfibrose im Stadium 1 bis 3 nachweisen Klinisches Forschungsnetzwerk NASH (CRN); ODER d. NAFLD basierend auf dem Nachweis von mindestens 3 der folgenden 5 Komponenten des metabolischen Syndroms unten beim Screening:

   • Nüchtern-Plasmaglukose ≥100 mg/dl oder sich einer medikamentösen Behandlung wegen erhöhter Plasmaglukosekonzentrationen unterziehen
   • High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-c)-Konzentration <40 mg/dl bei männlichen Patienten oder <50 mg/dl bei weiblichen Patienten oder in medikamentöser Behandlung wegen reduzierter Serum-HDL-c-Konzentrationen
   • Serum-Triglycerid (TG)-Konzentration ≥ 150 mg/dL oder sich einer medikamentösen Behandlung wegen erhöhter Serum-TG-Konzentrationen unterziehen
   • Taillenumfang > 102 cm bei männlichen Patienten oder > 88 cm bei weiblichen Patienten
   • Systolischer Blutdruck ≥ 130 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 85 mm Hg oder medikamentöse Hypertoniebehandlung oder blutdrucksenkende medikamentöse Behandlung bei einem Patienten mit systemischer Hypertonie in der Vorgeschichte
4. Serum-ALT-Konzentration > 1 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening
5. Unterziehen Sie sich einer MRT-PDFF, die während des Screeningzeitraums eine Lebersteatose von ≥ 8 % aufweist.
6. Unterziehen Sie sich während des Screeningzeitraums einer MRE mit einem Score von ≥ 2,9 kPa.

7. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen beim Screening ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Testergebnis haben.

   Patientinnen müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis zu 30 Tage nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören unter anderem:

   • Kombinierte östrogen- und gestagenhaltige hormonelle Kontrazeption (oral, intravaginal und transdermal);
   • Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar und implantierbar);
   • Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, bilaterale Tuben, Okklusion („Tubenverschluss“ schließt „Tubenligatur“ ein);
   • Vasektomierter Partner (nur für den Fall, dass der vasektomierte Partner alleiniger Sexualpartner der WoCBP ist);
   • Sexuelle Abstinenz (definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) nur dann, wenn dies der bevorzugte Lebensstil des Patienten ist.

   Das gebärfähige Potenzial ist definiert als fruchtbar nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, es ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie).

   Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative medizinische Ursache.

   Männer mit WOCBP-Partnern müssen entweder chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, für die Dauer der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Barriere-Kontrazeptivum zu verwenden.

8. Seien Sie bereit, während der gesamten Studie eine stabile Ernährung, einschließlich Alkoholkonsum, und körperliche Aktivität aufrechtzuerhalten.

Ausschlusskriterien:

Personen, die beim Screening oder bei Studienbeginn eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Jeder Patient, der sich weigert, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben und/oder nicht bereit zu sein scheint, die studienspezifischen Anforderungen zu erfüllen.
2. Weibliche Personen, die beim Screening schwanger sind oder stillen oder die planen, während der Studie schwanger zu werden.
3. Body-Mass-Index (BMI) < 25 kg/m2.
4. Fibrose-4-Index (FIB-4) > 2,6 beim Screening.

5. Jede der folgenden Anomalien bei Labortests beim Screening:

   1. Serum-ALT- und/oder AST-Konzentration > 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtserumbilirubin (BR)-Konzentration > ULN; Wenn eine etablierte Diagnose des Gilbert-Syndroms vorliegt und das direkte Serum-BR-Ergebnis beim Screening kleiner oder gleich ULN ist, kann der Patient an der Studie teilnehmen
   3. Serumalbuminkonzentration ≤ 3,5 g/dL
   4. International normalisierte Ratio (INR) ≥1,3
   5. Thrombozytenzahl unter der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN)
   6. Kreatinin-Clearance-Rate < 60 ml/Minute, berechnet nach der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR).
   7. Positives Testergebnis der COVID-19-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) beim Screening HINWEIS: Wiederholte Tests eines bestimmten Parameters oder Parameter, die unzulässige Ergebnisse lieferten, können während desselben Screening-Zeitraums in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors durchgeführt werden. Zwischen dem Erhalt des nicht anrechenbaren Testergebnisses und der erneuten Testung sollte ein Zeitraum von mindestens 7 Tagen liegen.

6. Andere chronische Lebererkrankung als bestätigte oder vermutete NASH, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Diagnosen / Entitäten:

   1. Chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen beim Screening) und/oder chronische Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (definiert durch das Vorhandensein von nachweisbaren HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Antikörpern [anti-HCV] beim Screening ). Patienten, deren Anti-HCV-Antikörpertest beim Screening positiv, aber beim Screening negativ auf HCV-RNA getestet wurde, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern mindestens 24 Monate vor dem Screening Beweise für virale Negativität vorliegen.
   2. Autoimmunhepatitis (AIH) oder bestätigtes Überlappungssyndrom von AIH und entweder primärer biliärer Cholangitis oder primär sklerosierender Cholangitis.
   3. Primär biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis, sekundär sklerosierende Cholangitis unabhängig von ihrer Grundlage, z. chronische Pankreatitis, die zur Bildung einer Gallengangsstriktur führt, rezidivierende extrahepatische Gallengangssteinbildung, arterielle Insultierung, die zur Bildung einer Gallengangsstriktur führt
   4. Morbus Wilson, homozygoter Alpha-1-Anti-Trypsin-Mangel, Hämochromatose, medikamenteninduzierte Lebererkrankung
   5. Alkoholische Lebererkrankung
   6. Verdacht auf oder bestätigtes hepatozelluläres Karzinom
7. Medizinische, histologische und/oder bildgebende Vorgeschichte einer Leberzirrhose.
8. Klinische, endoskopische, bildgebende und/oder Labormanifestationen einer portalen Hypertension, wie Spinnennävi, Splenomegalie, klinisch erkennbare Aszitesbildung, nicht blutende gastroösophageale Varizen.
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Chronische Einnahme (≥ 12 Monate) eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es mit der Entwicklung von NAFLD in Verbindung gebracht wird, während der fünf Jahre vor dem erwarteten Tag-1-Besuchsdatum, z. Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide (sofern sie nicht in physiologischen Ersatzdosen zur Behandlung einer bestätigten Nebenniereninsuffizienz eingesetzt werden), Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für die Hormonersatztherapie verwendeten, anabole Steroide (mit Ausnahme von Testosteronersatzpräparaten, die in physiologischer Dosierung eingenommen werden Ersatzdosis zur Behandlung eines bestätigten männlichen Hypogonadismus), Natriumvalproat und andere Hepatotoxine, z. Minocyclin.

11. Verwendung der folgenden Medikamente:

    1. GLP-1-Agonisten, es sei denn, sie wurden mindestens 3 Monate vor dem Screening in einer stabilen Dosis verabreicht
    2. Thiazolidindione, Obeticholsäure oder Vitamin E in einer Tagesdosis >400 IE täglich innerhalb der 6 Monate vor dem Screening
    3. Eine Statintherapie und andere lipidmodifizierende Therapien müssen vor dem Screening in einer stabilen Dosis für ≥ 3 Monate angewendet worden sein
    4. Orale Antidiabetika (mit Ausnahme der ausdrücklich ausgeschlossenen) müssen vor dem Screening ≥ 3 Monate lang in einer stabilen Tagesdosis verwendet / eingenommen worden sein
12. Anamnestisch signifikanter Alkoholkonsum, definiert als durchschnittlich > 20 g/Tag bei weiblichen Patienten und > 30 g/Tag bei männlichen Patienten, über einen Zeitraum von > 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, gefährlicher Alkoholkonsum (Alcohol Use Disorders Identification Test Score ≥8) oder eine Unfähigkeit, den Alkoholkonsum basierend auf dem Urteil des Ermittlers zuverlässig zu quantifizieren.
13. Missbrauch von Wirkstoffen innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, nach Einschätzung des Prüfarztes.
14. Gewichtsveränderung ≥7 % innerhalb der 6 Monate vor dem Screening oder ≥5 % innerhalb der 3 Monate vor dem Screening.
15. Vorausgegangene oder geplante (während des Studiums) operative Gewichtsreduktionen, z.B. Sleeve-Gastrektomie, Roux-en-Y-Gastrojejunostomie.
16. Diabetes mellitus Typ 1 nach Anamnese.
17. Schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes mellitus (dies ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % beim Screening oder ein Patient, dessen orale Antidiabetika-Dosierung weniger als 2 Monate vor dem Termin des Screening-Besuchs um > 10 % angepasst werden muss.
18. Unkontrollierte systemische Hypertonie (entweder behandelt oder unbehandelt), definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg beim Screening. Ein erneuter Blutdrucktest (nach Feststellung einer guten Blutdruckkontrolle innerhalb eines angemessenen Zeitraums und bis zum Baseline-Besuch) ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
19. Patienten, die kürzlich (innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Datum des Besuchs an Tag 1) eine klinisch offensichtliche und signifikante atheromatöse kardiovaskuläre Erkrankung aufweisen, z. instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall [Schlaganfall], zerebrovaskuläre Ischämie, transitorische ischämische Attacke und/oder periphere Gefäßerkrankung, die eine Intervention erfordert.
20. Hat an einer klinischen Studie teilgenommen und ihm wurde ein aktives Prüfprodukt verabreicht, das für die Behandlung von NASH, Gewichtsreduktion und / oder Typ-2-Diabetes mellitus in den 6 Monaten vor dem voraussichtlichen Tag-1-Besuchsdatum bewertet wird.
21. Hat in den 30 Tagen vor dem Datum des Screening-Besuchs oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfmittels an einer neuen Arzneimittelstudie teilgenommen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
22. Hat innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening eine bestätigte Malignitätsdiagnose, mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines erfolgreich behandelten Zervixkarzinoms in situ. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und die innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening kein nachweisbares Wiederauftreten der Krankheit aufweisen, können ebenfalls zugelassen werden, wenn sie nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt werden. Patienten, die auf bösartige Erkrankungen untersucht werden, sind derzeit nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet.
23. Patienten, die sich aus welchen Gründen auch immer nicht einer MRT-Untersuchung unterziehen können, z. Klaustrophobie, das Vorhandensein eines Geräts oder Implantats, das die Bildgebung für den Patienten gefährlich machen würde.
24. Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studie erschweren, den Abschluss erschweren, das Wohlbefinden des Patienten beeinträchtigen und/oder die Endpunkte der Studie beeinträchtigen würde.