FM101 Studio sull'efficacia negli adulti con steatosi epatica non alcolica o steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

Gli individui devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi nello studio:

1. Essere in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto a prendere parte allo studio e a rispettare tutti i requisiti dello studio.
2. Essere un uomo o una donna di età ≥18 anni allo screening.

3. Avere c. Conferma istologica di NASH non più di 12 mesi prima della data della visita di screening, che dimostri l'esistenza di steatosi ≥5%, rigonfiamento degli epatociti e infiammazione cronica (almeno 1 punto per ciascun componente) e fibrosi epatica dallo stadio 1 allo stadio 3 secondo il Rete di ricerca clinica NASH (CRN); O d. NAFLD basata sulla dimostrazione di almeno 3 dei seguenti 5 componenti della sindrome metabolica di seguito, allo screening:

   • Glicemia plasmatica a digiuno ≥100 mg/dL o in trattamento farmacologico per elevate concentrazioni di glucosio plasmatico
   • Concentrazione di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-c) <40 mg/dL nei pazienti di sesso maschile, o <50 mg/dL nelle pazienti di sesso femminile, o sottoposti a trattamento farmacologico per concentrazioni sieriche ridotte di HDL-c
   • Concentrazione sierica di trigliceridi (TG) ≥150 mg/dL o in trattamento farmacologico per elevate concentrazioni sieriche di TG
   • Circonferenza vita >102 cm nei pazienti di sesso maschile o >88 cm nelle pazienti di sesso femminile
   • Pressione arteriosa sistolica ≥130 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥85 mm Hg, o in trattamento farmacologico per l'ipertensione o trattamento farmacologico antipertensivo in un paziente con una storia di ipertensione sistemica
4. Concentrazione sierica di ALT >1 × limite superiore della norma (ULN) allo screening
5. Sottoporsi a MRI-PDFF che dimostri una steatosi epatica ≥8% durante il periodo di screening.
6. Sottoporsi a MRE con un punteggio ≥2,9 kPa durante il periodo di screening.

7. Le donne in età fertile (WoCBP) devono presentare un risultato negativo al test della beta gonadotropina corionica umana (HCG) sierica allo screening.

   Le pazienti di sesso femminile devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le misure contraccettive altamente efficaci includono quanto segue, ma non limitato a:

   • Contraccezione ormonale combinata contenente estrogeni e progestinici (orale, intravaginale e transdermica);
   • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile);
   • Dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, tubarica bilaterale, occlusione ("occlusione tubarica" ​​include "legatura tubarica");
   • Partner vasectomizzato (solo nel caso in cui il partner vasectomizzato sia l'unico partner sessuale del WoCBP);
   • Astinenza sessuale (definita come astensione da rapporti eterosessuali) solo nel caso in cui questo sia lo stile di vita preferito dal paziente.

   Il potenziale fertile è definito come fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa a meno che non sia permanentemente sterile (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

   Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per ≥12 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa.

   Gli uomini con partner che sono WOCBP devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un contraccettivo di barriera per la durata dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

8. Sii disposto a mantenere una dieta stabile, compreso l'assunzione di alcol e l'attività fisica durante l'intero studio.

Criteri di esclusione:

Gli individui che soddisfano uno dei seguenti criteri allo screening o al basale non sono idonei a partecipare a questo studio:

1. Qualsiasi paziente che rifiuti di fornire il consenso informato scritto a partecipare allo studio e/o non sembri disposto a rispettare i requisiti specifici dello studio.
2. - Persone di sesso femminile in gravidanza o in allattamento durante lo screening o che pianificano una gravidanza durante lo studio.
3. Indice di massa corporea (BMI) <25 kg/m2.
4. Indice di fibrosi-4 (FIB-4) >2,6 allo screening.

5. Qualsiasi delle seguenti anomalie dei test di laboratorio allo screening:

   1. Concentrazione sierica di ALT e/o AST >5 × limite superiore della norma (ULN)
   2. Concentrazione totale di bilirubina sierica (BR) >ULN; se esiste una diagnosi accertata della sindrome di Gilbert e il risultato diretto della BR sierica allo screening è inferiore o uguale all'ULN, il paziente può partecipare allo studio
   3. Concentrazione di albumina sierica ≤3,5 g/dL
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥1,3
   5. Conta piastrinica inferiore al limite inferiore del range normale (LLN)
   6. Tasso di clearance della creatinina <60 ml/minuto come calcolato dalla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) equazione del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR)
   7. Risultato positivo del test di reazione a catena della polimerasi (PCR) COVID-19 allo screening NOTA: è possibile eseguire test ripetuti di un determinato parametro o parametri che hanno restituito risultati non idonei durante lo stesso periodo di screening in consultazione con il monitor medico dello sponsor. Tra la ricezione del risultato del test non idoneo e la ripetizione del test dovrebbe intercorrere un intervallo di almeno 7 giorni.

6. Malattia epatica cronica diversa dalla NASH confermata o sospetta, incluse ma non limitate alle seguenti diagnosi/entità:

   1. Infezione cronica da virus dell'epatite B (definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B allo screening) e/o infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) (definita dalla presenza di anticorpi anti-HCV rilevabili contro l'acido ribonucleico (RNA) [anti-HCV] allo screening ). I pazienti il ​​cui test per gli anticorpi anti-HCV allo screening è positivo, ma che risultano negativi per l'RNA dell'HCV allo screening saranno autorizzati a partecipare allo studio purché vi siano prove di negatività virale per almeno 24 mesi prima dello screening)
   2. Epatite autoimmune (AIH) o sindrome di sovrapposizione confermata di AIH e colangite biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva.
   3. Colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, colangite sclerosante secondaria qualunque ne sia la base, ad es. pancreatite cronica con conseguente formazione di stenosi del dotto biliare, formazione ricorrente di calcolo del dotto biliare extraepatico, insulto arterioso con conseguente formazione di stenosi del dotto biliare
   4. Malattia di Wilson, deficit omozigote di alfa-1-antitripsina, emocromatosi, malattia epatica indotta da farmaci
   5. Malattia epatica alcolica
   6. Carcinoma epatocellulare sospetto o confermato
7. Anamnesi medica, istologica e/o di imaging della cirrosi epatica.
8. Manifestazioni cliniche, endoscopiche, di imaging e/o di laboratorio di ipertensione portale, come spider nevi, splenomegalia, formazione di ascite clinicamente evidente, varici gastro-esofagee non sanguinanti.
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Uso cronico (≥12 mesi) di qualsiasi farmaco noto per essere associato allo sviluppo di NAFLD nei cinque anni precedenti la data prevista per la visita del giorno 1, ad es. amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici (a meno che non siano impiegati a dosi fisiologiche sostitutive per la gestione dell'insufficienza surrenalica confermata), tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la terapia ormonale sostitutiva, steroidi anabolizzanti (diversi dai preparati sostitutivi del testosterone assunti a un dosaggio fisiologico dose sostitutiva per la gestione dell'ipogonadismo maschile confermato), valproato di sodio e altre epatotossine, ad es. minociclina.

11. Uso dei seguenti farmaci:

    1. Agonisti del GLP-1, a meno che non assumano una dose stabile per almeno 3 mesi prima dello screening
    2. Tiazolidinedioni, acido obeticolico o vitamina E a una dose giornaliera >400 UI al giorno nei 6 mesi precedenti lo screening
    3. La terapia con statine e altre terapie che modificano i lipidi devono essere state utilizzate a una dose stabile per ≥3 mesi prima dello screening
    4. I farmaci antidiabetici orali (diversi da quelli specificatamente esclusi) devono essere stati usati/assunti a una dose giornaliera stabile per ≥3 mesi prima dello screening
12. Anamnesi di consumo significativo di alcol, definito come una media di >20 g/giorno nelle pazienti di sesso femminile e >30 g/giorno nei pazienti di sesso maschile, per un periodo di >3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening, consumo pericoloso di alcol (consumo alcolico) Punteggio del test di identificazione dei disturbi ≥8), o incapacità di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol in base al giudizio dello sperimentatore.
13. Abuso di sostanze attive entro 1 anno prima della data della visita di screening, a giudizio dello sperimentatore.
14. Variazione di peso ≥7% entro i 6 mesi precedenti lo screening o ≥5% entro i 3 mesi precedenti lo screening.
15. Chirurgia per la riduzione del peso precedente o pianificata (durante il periodo di studio), ad es. gastrectomia a manica, gastrodigiunostomia Roux-en-Y.
16. Diabete mellito di tipo 1 in base all'anamnesi.
17. Diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato (definito come emoglobina A1c (HbA1c) >9,5% allo screening o un paziente il cui dosaggio di farmaci antidiabetici orali richiede un aggiustamento >10% meno di 2 mesi prima della data della visita di screening.
18. Ipertensione sistemica incontrollata (trattata o non trattata) definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg allo screening. Un nuovo test della pressione arteriosa (dopo aver stabilito un buon controllo della pressione arteriosa entro un periodo di tempo ragionevole e fino alla visita di riferimento) è consentito a discrezione dello sperimentatore.
19. Pazienti che dimostrano evidenza recente (entro 6 mesi dalla data prevista della visita del giorno 1) di malattia cardiovascolare ateromatosa clinicamente evidente e significativa, ad es. angina instabile, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare [ictus], ischemia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e/o malattia vascolare periferica che richiede un intervento.
20. Ha preso parte a una sperimentazione clinica e gli è stato somministrato un prodotto sperimentale attivo in corso di valutazione per il trattamento della NASH, della riduzione del peso e/o del diabete mellito di tipo 2, durante i 6 mesi precedenti la data prevista per la visita del Giorno 1.
21. Ha partecipato a una sperimentazione sperimentale su un nuovo farmaco durante i 30 giorni precedenti la data della visita di screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
22. - Ha una diagnosi confermata di malignità entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato trattato con successo o del carcinoma cervicale in situ che è stato trattato con successo. Anche i pazienti con una storia di altri tumori maligni che sono stati trattati con intento curativo e che non presentano recidive di malattia dimostrabili entro 5 anni prima dello screening possono essere idonei se approvati dopo una discussione con il monitor medico dello sponsor. I pazienti in corso di valutazione per malattia maligna attualmente non sono idonei per la partecipazione allo studio.
23. Pazienti che non sono in grado di sottoporsi a studi di risonanza magnetica, qualunque sia la ragione di ciò, ad es. claustrofobia, la presenza di un dispositivo o impianto che renderebbe l'imaging pericoloso per il paziente.
24. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, impedirebbe la conformità, ostacolerebbe il completamento dello studio, comprometterebbe il benessere del paziente e/o interferirebbe con gli endpoint dello studio.