FM101 Effektstudie hos vuxna med alkoholfri fettleversjukdom eller alkoholfri Steatohepatit

Inklusionskriterier:

Individer måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i studien:

1. Kunna och vilja ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien och att uppfylla alla studiens krav.
2. Var en man eller kvinna ≥18 år vid screening.

3. Har c. Histologisk bekräftelse av NASH inte mer än 12 månader före datumet för screeningbesöket, vilket visar förekomsten av steatos ≥5 %, hepatocytballongbildning och kronisk inflammation (minst 1 poäng för varje komponent), och leverfibros i stadium 1 till och med steg 3 enligt NASH Clinical Research Network (CRN); ELLER d. NAFLD baserat på demonstration av minst 3 av följande 5 komponenter av det metabola syndromet nedan, vid screening:

   • Fastande plasmaglukos ≥100 mg/dL, eller genomgår läkemedelsbehandling för förhöjda plasmaglukoskoncentrationer
   • Koncentration av högdensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-c) <40 mg/dL hos manliga patienter, eller <50 mg/dL hos kvinnliga patienter, eller som genomgår läkemedelsbehandling för minskade HDL-c-koncentrationer i serum
   • Serumtriglyceridkoncentration (TG) ≥150 mg/dL, eller genomgår läkemedelsbehandling för förhöjda serum-TG-koncentrationer
   • Midjemått >102 cm hos manliga patienter eller >88 cm hos kvinnliga patienter
   • Systoliskt blodtryck ≥130 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥85 mm Hg, eller genomgår läkemedelsbehandling för hypertoni, eller antihypertensiv läkemedelsbehandling hos en patient med en historia av systemisk hypertoni
4. Serum-ALAT-koncentration >1 × övre normalgräns (ULN) vid screening
5. Genomgå MRI-PDFF som visar ≥8% leversteatos under screeningsperioden.
6. Genomgå MRE med en poäng ≥2,9 kPa under screeningsperioden.

7. Kvinnor i fertil ålder (WoCBP) måste ha ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (HCG) testresultat vid screening.

   Kvinnliga patienter måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel under hela studien och upp till 30 dagar efter att den sista dosen av studieläkemedlet har tagits. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar följande, men inte begränsat till:

   • Kombinerad östrogen- och gestageninnehållande hormonell preventivmetod (oral, intravaginal och transdermal);
   • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar och implanterbar);
   • Intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal, ocklusion ('tubal ocklusion' inkluderar 'tubal ligering');
   • Vasektomerad partner (endast i händelse av att den vasektomerade partnern är den enda sexuella partnern till WoCBP);
   • Sexuell avhållsamhet (definierad som att avstå från heterosexuellt samlag) endast i händelse av att detta är patientens föredragna livsstil.

   Fertilitet definieras som fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

   Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under ≥12 månader i följd utan en alternativ medicinsk orsak.

   Män med partner som är WOCBP måste antingen vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda ett barriärpreventivmedel under hela studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

8. Var villig att hålla en stabil kost, inklusive alkoholintag detta gäller, och fysisk aktivitet under hela studien.

Exklusions kriterier:

Individer som uppfyller något av följande kriterier vid screening eller baslinje är inte berättigade att delta i denna studie:

1. Varje patient som vägrar att ge skriftligt informerat samtycke att delta i studien och/eller verkar ovillig att följa studiespecifika krav.
2. Kvinnliga personer som är gravida, eller ammar vid screening, eller som planerar att bli gravida under studien.
3. Body mass index (BMI) <25 kg/m2.
4. Fibros-4-index (FIB-4) >2,6 vid screening.

5. Någon av följande avvikelser i laboratorietester vid screening:

   1. Serum-ALAT- och/eller ASAT-koncentration >5 × övre normalgräns (ULN)
   2. Total serumbilirubin (BR) koncentration >ULN; om en fastställd diagnos av Gilberts syndrom finns och det direkta serum-BR-resultatet vid screening är mindre än eller lika med ULN kan patienten delta i studien
   3. Serumalbuminkoncentration ≤3,5 g/dL
   4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≥1,3
   5. Trombocytantal mindre än den nedre normalgränsen (LLN)
   6. Kreatininclearancehastighet <60 ml/minut beräknad genom modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ekvation
   7. Positivt COVID-19 polymeraskedjereaktion (PCR)-testresultat vid screening OBS: Upprepad testning av en given parameter eller parametrar som gav otillåtna resultat, kan utföras under samma screeningperiod i samråd med sponsorns medicinska monitor. Ett intervall på minst 7 dagar bör finnas mellan mottagandet av det otillåtna testresultatet och omtestningen.

6. Kronisk leversjukdom annan än bekräftad eller misstänkt NASH, inklusive men inte begränsat till följande diagnoser/enheter:

   1. Kronisk hepatit B-virusinfektion (definierad av närvaron av hepatit B-ytantigen vid screening) och/eller kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion (definierad av närvaron av detekterbar HCV-ribonukleinsyra (RNA) antikropp [anti-HCV] vid screening ). Patienter vars anti-HCV-antikroppstest vid screening är positivt, men som testar negativt för HCV RNA vid screening kommer att tillåtas delta i studien så länge det har funnits bevis på viral negativitet i minst 24 månader före screening)
   2. Autoimmun hepatit (AIH), eller bekräftat överlappningssyndrom av AIH och antingen primär biliär kolangit eller primär skleroserande kolangit.
   3. Primär biliär kolangit, primär skleroserande kolangit, sekundär skleroserande kolangit oavsett grund för detta, t.ex. kronisk pankreatit som resulterar i gallgångsförträngning, återkommande extrahepatisk gallgångsträning, arteriell insult som resulterar i gallgångsförträngning
   4. Wilsons sjukdom, homozygot alfa-1-anti-trypsinbrist, hemokromatos, läkemedelsinducerad leversjukdom
   5. Alkoholisk leversjukdom
   6. Misstänkt eller bekräftat hepatocellulärt karcinom
7. Medicinsk, histologisk och/eller avbildningshistoria av levercirros.
8. Kliniska, endoskopiska, avbildande och/eller laboratoriemässiga manifestationer av portal hypertoni, såsom spindelnevi, splenomegali, kliniskt påtaglig ascitesbildning, icke-blödande gastro-esofageala varicer.
9. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
10. Kronisk användning (≥12 månader) av något läkemedel som är känt för att vara associerat med utveckling av NAFLD under de fem åren före det förväntade besöksdatumet för dag 1, t.ex. amiodaron, metotrexat, systemiska glukokortikoider (såvida de inte används i fysiologiska ersättningsdoser för hantering av bekräftad binjurebarksvikt), tetracykliner, tamoxifen, östrogener i doser högre än de som används för hormonersättningsterapi, anabola steroider (andra än testosteronersättningspreparat som tas på ett fysiologiskt sätt ersättningsdos för hantering av bekräftad hypogonadism hos män), natriumvalproat och andra hepatotoxiner, t.ex. minocyklin.

11. Användning av följande mediciner:

    1. GLP-1-agonister, såvida de inte har en stabil dos i minst 3 månader före screening
    2. Tiazolidindioner, obetikolsyra eller vitamin E i en daglig dos >400 IE dagligen inom 6 månader före screening
    3. Statinbehandling och andra lipidmodifierande terapier måste ha använts i en stabil dos i ≥3 månader före screening
    4. Orala antidiabetiska läkemedel (andra än de som specifikt uteslutits) måste ha använts / tagits i en stabil daglig dos i ≥3 månader före screening
12. Historik med betydande alkoholkonsumtion, definierat som ett genomsnitt på >20 g/dag hos kvinnliga patienter och >30 g/dag hos manliga patienter, under en period av >3 på varandra följande månader inom 1 år före screening, farlig alkoholanvändning (alkoholanvändning) Disorders Identification Testresultat ≥8), eller oförmåga att tillförlitligt kvantifiera alkoholkonsumtion baserat på utredarens bedömning.
13. Missbruk av aktivt läkemedel inom 1 år före datumet för screeningbesöket, enligt utredarens bedömning.
14. Viktförändring ≥7 % inom 6 månader före screening eller ≥5 % inom 3 månader före screening.
15. Tidigare eller planerad (under studieperioden) viktminskningsoperation, t.ex. ärmgastrektomi, Roux-en-Y gastrojejunostomi.
16. Typ 1-diabetes mellitus efter medicinsk historia.
17. Dåligt kontrollerad typ 2-diabetes mellitus (detta definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) >9,5 % vid screening, eller en patient vars orala antidiabetiska läkemedelsdosering kräver justering >10 % mindre än 2 månader före screeningbesöksdatumet.
18. Okontrollerad systemisk hypertoni (antingen behandlad eller obehandlad) definieras som systoliskt blodtryck >160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck >100 mmHg vid screening. Ett omtest av blodtrycket, (efter att ha etablerat en god blodtryckskontroll inom en rimlig tidsperiod och fram till baslinjebesöket) är tillåtet efter utredarens gottfinnande.
19. Patienter som visar nyligen bevis (inom 6 månader från det förväntade datumet för dag 1-besöket) på kliniskt uppenbara och signifikanta ateromatösa hjärt-kärlsjukdomar, t.ex. instabil angina, akut kranskärlssyndrom, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka [stroke], cerebrovaskulär ischemi, övergående ischemisk attack och/eller perifer kärlsjukdom som kräver intervention.
20. Har deltagit i en klinisk prövning och fått en aktiv prövningsprodukt som utvärderas för behandling av NASH, viktminskning och/eller typ 2-diabetes mellitus, under de 6 månaderna före det förväntade besöksdatumet för dag 1.
21. Har deltagit i en prövning av nytt läkemedel under de 30 dagarna före datumet för screeningbesöket, eller inom 5 halveringstider från ett prövningsmedel, beroende på vilket som är längre.
22. Har en bekräftad diagnos av malignitet inom 5 år före screening, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden som har behandlats framgångsrikt, eller livmoderhalscancer in situ som har behandlats framgångsrikt. Patienter med en historia av andra maligniteter som har behandlats med kurativ avsikt och som inte har något påvisbart återfall av sjukdomen inom 5 år före screening kan också vara berättigade om de godkänns efter diskussion med sponsorns medicinska monitor. Patienter som utvärderas för malign sjukdom är för närvarande inte berättigade till studiedeltagande.
23. Patienter som inte kan genomgå MR-studier, oavsett orsaken till detta, t.ex. klaustrofobi, närvaron av en enhet eller ett implantat som skulle göra avbildning farlig för patienten.
24. Alla andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle hindra efterlevnaden av, hindra slutförandet av studien, äventyra patientens välbefinnande och/eller störa studiens effektmått.