FM101 Estudo de eficácia em adultos com doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteatohepatite não alcoólica

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Ser capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
2. Ser homem ou mulher ≥18 anos de idade na triagem.

3. Tenha c. Confirmação histológica de NASH não mais de 12 meses antes da data da consulta de triagem, demonstrando a existência de esteatose ≥5%, balonização de hepatócitos e inflamação crônica (pelo menos 1 ponto para cada componente) e fibrose hepática estágio 1 a estágio 3 de acordo com o Rede de Pesquisa Clínica NASH (CRN); OU D. NAFLD com base na demonstração de pelo menos 3 dos seguintes 5 componentes da síndrome metabólica abaixo, na triagem:

   • Glicose plasmática em jejum ≥100 mg/dL ou em tratamento medicamentoso para concentrações elevadas de glicose plasmática
   • Concentração de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-c) <40 mg/dL em pacientes do sexo masculino, ou <50 mg/dL em pacientes do sexo feminino, ou em tratamento medicamentoso para concentrações séricas reduzidas de HDL-c
   • Concentração sérica de triglicerídeos (TG) ≥150 mg/dL, ou em tratamento medicamentoso para concentrações séricas elevadas de TG
   • Circunferência da cintura >102 cm em pacientes do sexo masculino ou >88 cm em pacientes do sexo feminino
   • Pressão arterial sistólica ≥130 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥85 mm Hg, ou em tratamento medicamentoso para hipertensão ou tratamento medicamentoso anti-hipertensivo em paciente com histórico de hipertensão sistêmica
4. Concentração sérica de ALT >1 × limite superior do normal (LSN) na triagem
5. Submeta-se a MRI-PDFF que demonstra ≥8% de esteatose hepática durante o período de triagem.
6. Submeta-se a ERM com pontuação ≥2,9 kPa durante o período de triagem.

7. As mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ter um resultado de teste de beta gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico negativo na triagem.

   As pacientes do sexo feminino devem concordar em usar um controle de natalidade altamente eficaz durante todo o estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ter sido tomada. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem o seguinte, mas não limitado a:

   • Contracepção hormonal combinada contendo estrogênio e progestagênio (oral, intravaginal e transdérmica);
   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável);
   • dispositivo intrauterino, sistema de liberação de hormônio intrauterino, tubária bilateral, oclusão ('oclusão tubária' inclui 'ligadura tubária');
   • Parceiro vasectomizado (apenas no caso de o parceiro vasectomizado ser o único parceiro sexual da WoCBP);
   • Abstinência sexual (definida como abstenção de relações heterossexuais) apenas no caso de este ser o estilo de vida preferido do paciente.

   O potencial para engravidar é definido como sendo fértil após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

   Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por ≥12 meses consecutivos sem uma causa médica alternativa.

   Homens com parceiros que são WOCBP devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar um contraceptivo de barreira durante o estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

8. Esteja disposto a manter uma dieta estável, incluindo a ingestão de álcool, se aplicável, e atividade física durante todo o estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios na triagem ou no início do estudo não são elegíveis para participar deste estudo:

1. Qualquer paciente que se recuse a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo e/ou pareça não querer cumprir os requisitos específicos do estudo.
2. Pessoas do sexo feminino que estão grávidas, ou amamentando na triagem, ou que planejam engravidar durante o estudo.
3. Índice de massa corporal (IMC) <25 kg/m2.
4. Índice de fibrose-4 (FIB-4) >2,6 na triagem.

5. Qualquer uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais na triagem:

   1. Concentração sérica de ALT e/ou AST > 5 × limite superior do normal (LSN)
   2. Concentração total de bilirrubina sérica (BR) >ULN; se existir um diagnóstico estabelecido de síndrome de Gilbert e o resultado sérico direto de BR na triagem for menor ou igual a LSN, o paciente pode participar do estudo
   3. Concentração de albumina sérica ≤3,5 g/dL
   4. Razão normalizada internacional (INR) ≥1,3
   5. Contagem de plaquetas menor que o limite inferior da faixa normal (LLN)
   6. Taxa de depuração de creatinina <60 mL/minuto calculada pela modificação da dieta na doença renal (MDRD) equação da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)
   7. Resultado positivo do teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de COVID-19 na triagem NOTA: Testes repetidos de um determinado parâmetro ou parâmetros que retornaram resultados inelegíveis podem ser realizados durante o mesmo período de triagem em consulta com o Monitor Médico do patrocinador. Deve haver um intervalo de pelo menos 7 dias entre o recebimento do resultado do teste inelegível e o reteste.

6. Doença hepática crônica que não seja NASH confirmada ou suspeita, incluindo, entre outros, os seguintes diagnósticos/entidades:

   1. Infecção crônica pelo vírus da hepatite B (definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B na triagem) e/ou infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) (definida pela presença de anticorpo detectável de ácido ribonucleico (RNA) do HCV [anti-HCV] na triagem ). Os pacientes cujo teste de anticorpo anti-HCV na triagem for positivo, mas que testar negativo para RNA do HCV na triagem, poderão participar do estudo, desde que haja evidência de negatividade viral por pelo menos 24 meses antes da triagem)
   2. Hepatite autoimune (HAI) ou síndrome de sobreposição confirmada de HAI e colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária.
   3. Colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, colangite esclerosante secundária, seja qual for a base para isso, por ex. pancreatite crônica resultando em formação de estenose do ducto biliar, formação recorrente de cálculos extra-hepáticos no ducto biliar, insulto arterial resultando em formação de estenose do ducto biliar
   4. Doença de Wilson, deficiência homozigótica de alfa-1-antitripsina, hemocromatose, doença hepática induzida por drogas
   5. doença hepática alcoólica
   6. Carcinoma hepatocelular suspeito ou confirmado
7. Histórico médico, histológico e/ou de imagem de cirrose hepática.
8. Manifestações clínicas, endoscópicas, de imagem e/ou laboratoriais de hipertensão portal, como aranhas vasculares, esplenomegalia, formação de ascite clinicamente evidente, varizes gastroesofágicas não hemorrágicas.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Uso crônico (≥12 meses) de qualquer medicamento conhecido por estar associado ao desenvolvimento de DHGNA durante os cinco anos anteriores à data prevista da visita do Dia 1, por exemplo, amiodarona, metotrexato, glicocorticóides sistêmicos (a menos que empregados em doses fisiológicas de reposição para tratamento de insuficiência adrenal confirmada), tetraciclinas, tamoxifeno, estrogênios em doses maiores que as usadas para terapia de reposição hormonal, esteróides anabolizantes (exceto preparações de reposição de testosterona sendo tomados em um nível fisiológico dose de substituição para tratamento de hipogonadismo masculino confirmado), valproato de sódio e outras hepatotoxinas, por ex. minociclina.

11. Uso dos seguintes medicamentos:

    1. Agonistas de GLP-1, a menos que em dose estável por pelo menos 3 meses antes da triagem
    2. Tiazolidinedionas, ácido obeticólico ou vitamina E em dose diária >400 UI diariamente nos 6 meses anteriores à triagem
    3. A terapia com estatina e outras terapias modificadoras de lipídios devem ter sido usadas em uma dose estável por ≥3 meses antes da triagem
    4. A(s) medicação(ões) antidiabética(s) oral(is) (exceto aquelas especificamente excluídas) devem ter sido usadas/tomadas em uma dose diária estável por ≥3 meses antes da triagem
12. História de consumo significativo de álcool, definido como uma média de > 20 g/dia em pacientes do sexo feminino e > 30 g/dia em pacientes do sexo masculino, por um período de > 3 meses consecutivos dentro de 1 ano antes da triagem, uso perigoso de álcool (Uso de Álcool Pontuação do Teste de Identificação de Distúrbios ≥8) ou incapacidade de quantificar com segurança o consumo de álcool com base no julgamento do investigador.
13. Abuso de substância ativa dentro de 1 ano antes da data da visita de triagem, a critério do investigador.
14. Alteração de peso ≥7% nos 6 meses anteriores à triagem ou ≥5% nos 3 meses anteriores à triagem.
15. Cirurgia de redução de peso anterior ou planejada (durante o período do estudo), por ex. gastrectomia vertical, gastrojejunostomia em Y de Roux.
16. Diabetes mellitus tipo 1 por histórico médico.
17. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado (definido como hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5% na triagem, ou um paciente cuja dosagem da medicação antidiabética oral requer ajuste > 10% menos de 2 meses antes da data da consulta de triagem.
18. Hipertensão sistêmica não controlada (tratada ou não) definida como pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg na triagem. Um novo teste de pressão arterial (depois de estabelecer um bom controle da pressão arterial dentro de um período de tempo razoável e até a visita inicial) é permitido a critério do investigador.
19. Pacientes que demonstram evidências recentes (dentro de 6 meses da data prevista para a visita do Dia 1) de doença cardiovascular ateromatosa significativa e clinicamente evidente, por ex. angina instável, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral [derrame], isquemia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório e/ou doença vascular periférica que requer intervenção.
20. Participou de um ensaio clínico e foi administrado um produto experimental ativo sendo avaliado para o tratamento de NASH, redução de peso e/ou diabetes mellitus tipo 2, durante os 6 meses anteriores à data prevista da consulta do Dia 1.
21. Participou de um teste experimental de novo medicamento durante os 30 dias anteriores à data da consulta de triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental, o que for mais longo.
22. Tem um diagnóstico confirmado de malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele que foi tratado com sucesso, ou carcinoma cervical in situ que foi tratado com sucesso. Pacientes com histórico de outras malignidades que foram tratados com intenção curativa e que não apresentam recorrência demonstrável da doença dentro de 5 anos antes da triagem também podem ser elegíveis se aprovados após discussão com o Monitor Médico do Patrocinador. Os pacientes sob avaliação para doença maligna atualmente não são elegíveis para participação no estudo.
23. Pacientes impossibilitados de realizar exames de ressonância magnética, seja qual for o motivo, por ex. claustrofobia, a presença de um dispositivo ou implante que tornaria a imagem perigosa para o paciente.
24. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, impeça a adesão, atrapalhe a conclusão do estudo, comprometa o bem-estar do paciente e/ou interfira nos objetivos do estudo.