Klinická účinnost TARA ve srovnání se standardní léčbou u dospívajících a mladých dospělých s depresí (TARA)

Primárním cílem této studie je prozkoumat klinickou účinnost TARA při léčbě deprese u dospívajících a mladých dospělých pomocí provedení Randomized Controlled Trial (RCT) s aktivní kontrolní skupinou založenou na standardní léčbě (ST) deprese u dětí. a dorostová psychiatrie (CAP) a kliniky pro mládež (YC). Sekundární cíle jsou: 1. identifikovat potenciální zprostředkující účinky zlepšené regulace emocí, spánku a psychologické flexibility na léčebný účinek TARA, 2. prozkoumat účinky dvou léčebných ramen na bioindikátory deprese, 3. zvýšit porozumění subjektivnímu zkušenost s nástupem deprese a do jaké míry se léčba zabývala tím, co je vnímáno jako hnací síla nástupu a udržení deprese.

Studie je navržena jako částečně vnořená multicentrická RCT s paralelními skupinami se dvěma léčebnými rameny: 1) TARA a 2) ST, včetně, ale bez omezení, antidepresivní medikace, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a kognitivně behaviorální terapie. Účastníci jsou randomizováni do jedné ze dvou léčebných větví, obě jsou dodávány prostřednictvím místní jednotky CAP a YC, kde jsou účastníci buď odkazováni, jsou zařazeni na čekací listinu nebo léčeni. Studie je plánována v souladu s položkami standardního protokolu: Doporučení pro intervenční studie (SPIRIT) a bude analyzována a vykazována v souladu s doporučeními v konsolidovaných standardech vykazování studií (CONSORT).

Účastníci a postupy

Nábor, léčba a sběr dat bude probíhat ve třech městech v severním Švédsku, každé s 1-2 centry. Několik středisek bude postupně začleněno do RCT, dokud nebude dosaženo dostatečné náborové kapacity. Před začleněním nového centra musí být uspokojivá implementace pokynů pro správnou klinickou praxi, infrastruktura klinického výzkumu a školení studijního personálu a na každém místě bude provedena pilotní studie, aby se prokázala proveditelnost. Vyšetřovatelé mají v úmyslu získat účastníky ze specializované ambulantní jednotky pro dětskou a dorostovou psychiatrii (CAP) a z komunitní kliniky pro mládež (YC) v univerzitním městě Umeå (89 000 obyvatel), CAP a YC ve Skellefteå (36 000 obyvatel). a CAP v Örnsköldsviku (33 000 obyvatel). K účasti je připravena i jednotka CAP v Sundsvallu (55 000 obyvatel), toto centrum bude aktivováno pouze v případě potřeby pro udržení náborového tempa. V závislosti na obecné míře náboru a proveditelnosti implementace protokolu studie na různých místech může být jedno nebo několik míst vynecháno.

Do RCT budou zařazeni adolescenti a mladí dospělí (15-22 let) s depresí. V této studii je deprese definována jako s diagnózou velké depresivní poruchy (MDD) nebo perzistující depresivní poruchy (PDD) podle DSM 5 (dysthymie v DSM-IV) nebo s hodnocením deprese lékařem >40 pomocí Dětské škály pro hodnocení deprese – revidováno ( CDRS-R). Nábor se provádí třemi možnými cestami: 1) v době příchozího doporučení, 2) klinickým personálem, který nabírá potenciální účastníky při své první klinické návštěvě, z těch, kteří čekají na léčbu, nebo během probíhající standardní léčby a 3) účastníci reagovali na letáky vyvěšené v místních čekárnách a na studentské zdravotní klinice na univerzitě v Umeå.

Těm, kteří projeví zájem o účast ve studii po obdržení úvodních informací, budou podrobnější informace poskytnuty po telefonu. V té době bude také provedeno prvotní posouzení způsobilosti. Další kontrola způsobilosti se pak provádí online a osobně (viz kritéria pro zařazení a vyloučení). Rozhodnutí o zařazení účastníka do studie učiní studijní lékař na základě kritérií způsobilosti a konečné rozhodnutí v případě nejistoty učiní PI.

Před konečným zařazením poskytnou účastníci písemný informovaný souhlas. Kromě toho rodiče/zákonní zástupci poskytnou písemný informovaný souhlas účastníkům mladším 18 let. Účast na studiu je dobrovolná a účastník ji může kdykoli zrušit.

Účastníkům randomizovaným do TARA, kteří užívají antidepresivní léky s udržovanými depresivními symptomy, bude nabídnuta podpora od dětského psychiatra, aby přerušili léčbu po dobu 2-4 týdnů a zahájili TARA jako samostatnou léčbu. Ti, kteří dávají přednost pokračování v léčbě antidepresivy a ti, kteří vyžadují rozsáhlejší postupné snižování, budou stále zahrnuti do studie, vstoupí do léčby podle přidělené a budou analyzováni podle záměru léčebného plánu.

Všechny ST budou probíhat v místních jednotkách CAP a YC a/nebo budou doručeny online. Případné zhoršení příznaků během ST bude klinika řešit podle svých standardních postupů. TARA bude podávána jako online skupinová intervence a postupy pro zvládnutí potenciálního nárůstu symptomů deprese během TARA jsou podrobně vysvětleny v protokolu studie.

Postup hodnocení

Ve výchozím stavu, před zařazením, je dokončena vlastní zpráva o sociodemografickém pozadí, sociální podpoře, disociativních symptomech a nežádoucích příhodách z dětství.

Po zařazení a před randomizací (T0), za 3 měsíce (T1), za 6 měsíců (T2) a za 2 roky (T3) od T0 jsou vyplněny další dotazníky pro sebehodnocení, podrobnosti viz měření výsledků. Klinické hodnocení závažnosti příznaků deprese a globální úrovně fungování se provádí při T0 a T1. Odebírají se vzorky krve a vlasů a měří se variabilita srdeční frekvence (HRV) v TO a T1.

U podskupiny náhodně vybraných účastníků z obou větví studie v populacích Umeå YC/CAP bude také provedena 2–3týdenní akcelerometrie v T0, 6 týdnů po zahájení studie (T0,5) a v T1. Získávání dat MRI bude provedeno v T0 a T1 u přibližně n=22 náhodně vybraných účastníků z každého ramene studie z populací Umeå YC/CAP. Sběr dat MRI nezačne na začátku studie, ale bude zahájen později.

Účastníci TARA poskytnou krátké sebehodnocení a vyhodnocení sezení na začátku a na konci každého sezení. Kromě toho, aby bylo možné vyhodnotit mediační účinky regulace emocí, spánku a psychologické flexibility, budou v polovině léčby TARA aplikovány tři sebehodnotící škály.

Účastníci, kteří se nedostaví ke sběru dat, budou výzkumným týmem upozorněni prostřednictvím e-mailu a/nebo telefonního kontaktu.

Randomizace

Když bylo v místě studie přijato 6 způsobilých účastníků, všichni tito účastníci podstoupí hodnocení T0 během 2 týdnů. Dále budou účastníci randomizováni jako skupina do jednoho ze dvou studijních ramen v alokačním poměru 1:1 pomocí počítačem generované alokační sekvence s použitím permutovaných bloků a stratifikace na střed. Velikosti bloků se budou náhodně lišit mezi 2 a 4 a první hodnota na randomizačním seznamu v každém centru bude náhodně vyřazena s 50% pravděpodobností, aby se snížilo riziko porušení alokačního utajení. Randomizace bude pokračovat, dokud nebude v každém rameni dosaženo n=67. Kódy budou použity ke zvýšení důvěrnosti informací a anonymity účastníků. Přidělování léčby bude prováděno na základě těchto kódů jiným týmem v centru klinického výzkumu Univerzity Umeå (CRC). CRC nezveřejní výsledky randomizace, dokud nebudou účastníci přijati do studie a nebudou dokončena všechna základní a T0 hodnocení. Proces tak bude oddělen od procesu registrace pacientů na klinikách. Účastníci, facilitátoři TARA a standardní léčebný personál nemohou být slepí k přidělování léčby, ale hodnotitelé klinických výsledků a statistici budou zaslepeni.

Analýza

Data z pilotních skupin na každém místě budou analyzována a prezentována samostatně.

U RCT budou analýzy provedeny poté, co bude poslední účastník pryč a sběr dat v T2 bude dokončen. Žádné průběžné analýzy nebudou prováděny. Popisné statistiky budou hlášeny pomocí standardních měření a základní charakteristiky zahrnutých účastníků budou uvedeny pro každou randomizační skupinu ve výchozí tabulce.

Všichni randomizovaní účastníci budou zahrnuti do hlavní analýzy, která bude provedena podle záměru léčit. Primární výsledek RADS-2 celkové hrubé skóre po 3 měsících sledování (T1) má za cíl prozkoumat rozdíly mezi dvěma léčebnými rameny ve snižování depresivních symptomů a bude analyzováno pomocí modelování se smíšenými účinky, aby se zohlednilo shlukování způsobené částečným hnízděním. . Hlavní model smíšených účinků bude zahrnovat fixní účinky pro přidělení léčby, skóre RADS-2 v T0, věkovou skupinu (dichotomické, 15-17 a 18-22 let), místo studie a pohlaví. Efekt shlukování bude modelován pomocí náhodného zachycení pro každou intervenční skupinu.

Převaha bude uzavřena, pokud se 95% intervaly spolehlivosti nebudou překrývat mezi dvěma rameny studie. Kromě toho, non-inferiority margin je definován jako RADS-2 celkové hrubé skóre rozdíl 8 bodů. Výzkumníci to považují za maximální klinicky přijatelný rozdíl ve světle dalších potenciálních přínosů TARA. Pokud nebude prokázána nadřazenost, budou provedeny další specifické analýzy ekvivalence a non-inferiority. Vzhledem k tomu, že účastníci, kteří se stáhli nebo odstoupili, mohou mít tendenci mít nedostatečnou odpověď, použití úplného analytického souboru bude pravděpodobně zaujaté směrem k prokázání non-inferiority. Proto bude v této analýze použita populace podle protokolu (definovaná v protokolu studie). Navíc, aby se předešlo zkreslení závěrů založených na populaci podle protokolu, bude analýza také provedena se záměrem léčit populaci a bude uzavřena non-inferiorita, pokud analýzy dosáhnou podobných výsledků.

Účastníci, kteří se nedostaví na hodnocení T0, nebudou randomizováni a budou považováni za externí odpadlíky. Účastníci, kteří dokončí hodnocení T0 a vypadnou před randomizací, budou také považováni za externí vyřazení. Účastníci, kteří jsou randomizováni, ale nedostaví se na léčbu nebo se dostaví, ale nedokončí přidělenou léčbu, budou považováni za interní odpadlíky a budou zahrnuti do analýzy. Všichni účastníci, kteří nebudou následovat, budou kontaktováni a dotázáni na důvod vyřazení. To umožní srovnání mezi skupinami studie, pokud jde o důvody předčasného ukončení, a prozkoumání potenciálních zdrojů zkreslení při opotřebení.

U primárního výsledku budou provedeny další analýzy citlivosti, aby se otestovala robustnost zjištění.

Sekundární výsledné proměnné budou analyzovány pomocí podobných modelů smíšených efektů jako u primárního výsledku a upravením o hodnotu T0 pro každý příslušný výsledek. Časový bod (T0, T1, T2) a alokace podle časové interakce budou v těchto modelech zahrnuty jako fixní efekty.

Časový rozvrh

Nábor do RCT byl zahájen. Odhaduje se, že konečný sběr dat na T2 bude dokončen v roce 2025.