Klinisk effektivitet af TARA sammenlignet med standardbehandling for unge og unge voksne med depression (TARA)

Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge den kliniske effektivitet af TARA til behandling af depression hos unge og unge voksne ved at bruge et Randomized Controlled Trial (RCT)-design med en aktiv kontrolgruppe baseret på standardbehandling (ST) for depression hos børn og Ungdomspsykiatri (CAP) og Ungdomsklinikker (YC). Sekundære mål er: 1. at identificere potentielle medierende effekter af forbedret følelsesregulering, søvn og psykologisk fleksibilitet på behandlingseffekten af ​​TARA, 2. Undersøge de to behandlingsarmes effekt på bioindikatorer for depression, 3. Øge forståelsen af ​​den subjektive oplevelse af depressionsdebut og i hvilket omfang behandlingerne omhandlede, hvad der opfattes som drivkraft for opståen og vedligeholdelse af depression.

Studiet er designet som en delvist indlejret multicenter parallel-gruppe RCT med to behandlingsarme: 1) TARA og 2) ST, inklusive, men ikke begrænset til, antidepressiv medicin såsom selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) og kognitiv adfærdsterapi. Deltagerne randomiseres til en af ​​de to behandlingsarme, begge leveret via den lokale CAP- og YC-enhed, hvor deltagerne enten henvises til, venteliste eller behandles. Undersøgelsen er planlagt i overensstemmelse med Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) og vil blive analyseret og rapporteret i overensstemmelse med anbefalingerne i konsoliderede standarder for rapportering af forsøg (CONSORT).

Deltagere og procedurer

Rekruttering, behandling og dataindsamling vil foregå i tre byer i Nordsverige, hver med 1-2 centre. Flere centre vil blive inddraget trinvist i RCT, indtil en tilstrækkelig rekrutteringskapacitet er nået. Inden et nyt center inkluderes, skal implementeringen af ​​retningslinjer for god klinisk praksis, en klinisk forskningsinfrastruktur og uddannelse af studiepersonale være tilfredsstillende, og der vil være gennemført et pilotforsøg på hvert sted for at vise gennemførlighed. Efterforskerne har til hensigt at rekruttere deltagere fra børne- og ungdomspsykiatriens (CAP) specialiserede akademiske ambulatorium og ungdomsambulatoriet (YC) i universitetsbyen Umeå (befolkning på 89 000), CAP og YC i Skellefteå (befolkning 36 000) og CAP i Örnsköldsvik (befolkning på 33 000). CAP-enheden i Sundsvall (befolkning på 55 000) er også forberedt til deltagelse, dette center vil kun blive aktiveret, hvis det er nødvendigt for at opretholde rekrutteringstempoet. Afhængigt af den generelle rekrutteringsrate og gennemførligheden af ​​implementering af undersøgelsesprotokollen på de forskellige steder, kan et eller flere af stederne udelades.

Unge og unge voksne (15-22 år) med depression vil blive rekrutteret til RCT. I denne undersøgelse er depression defineret som at have en diagnose af svær depressiv lidelse (MDD) eller persistent depressiv lidelse (PDD) i henhold til DSM 5 (dystymi i DSM-IV) eller en kliniker depression vurdering >40 ved hjælp af børns depression vurderingsskala - revideret ( CDRS-R). Rekruttering sker via tre mulige veje: 1) på tidspunktet for en indgående henvisning, 2) af klinisk personale, der rekrutterer potentielle deltagere ved deres første kliniske besøg, fra dem, der er ventet på behandling, eller under igangværende standardbehandling og 3) ved at deltagere svarer på flyers, der er lagt op i de lokale venteværelser og på studentersundhedsklinikken ved Umeå Universitet.

De, der viser interesse for at deltage i undersøgelsen efter at have modtaget introduktionsinformation, vil få mere detaljeret information over telefonen. På det tidspunkt vil den indledende vurdering af berettigelse også blive udført. Yderligere berettigelsesscreening udføres derefter online og personligt (se inklusions- og eksklusionskriterier). Beslutningen om at inkludere en deltager i undersøgelsen vil blive truffet af en undersøgelseskliniker på baggrund af egnethedskriterierne, og den endelige beslutning i tilfælde af usikkerhed træffes af PI.

Inden den endelige optagelse skal deltagerne give skriftligt informeret samtykke. Derudover vil forældre/værger give skriftligt informeret samtykke til deltagere, der er under 18 år. Studiedeltagelse er frivillig og kan til enhver tid afbestilles af deltageren.

Deltagere randomiseret til TARA, som tager antidepressiv medicin med vedvarende depressive symptomer, vil blive tilbudt støtte fra en børnepsykiater til at seponere deres medicin over en periode på 2-4 uger og starte TARA som en selvstændig behandling. De, der foretrækker at fortsætte deres antidepressive medicin, og dem, der kræver mere omfattende nedtrapningsregimer, vil stadig blive inkluderet i undersøgelsen, gå i behandling som tildelt og blive analyseret i henhold til intentionen om at behandle design.

Alle ST vil finde sted på de lokale CAP- og YC-enheder og/eller blive leveret online. Enhver forværring af symptomer under ST vil blive håndteret af klinikken i henhold til deres standardprocedurer. TARA vil blive leveret som en online gruppeintervention, og rutiner til håndtering af potentiel stigning i depressionssymptomer under TARA er forklaret i detaljer i undersøgelsesprotokollen.

Vurderingsprocedure

Ved baseline, før inklusion, er selvrapportering af sociodemografisk baggrund, social støtte, dissociative symptomer og uønskede barndomsbegivenheder afsluttet.

Efter inklusion og før randomisering (T0), efter 3 måneder (T1), ved 6 måneder (T2) og ved 2 år (T3) fra T0 udfyldes yderligere selvrapporteringsspørgeskemaer, for detaljer se resultatmål. Klinikerens vurdering af sværhedsgraden af ​​depressionssymptomer og det globale funktionsniveau udføres ved T0 og T1. Blod- og hårprøver udtages, og hjertefrekvensvariabilitet (HRV) måles ved T0 og T1.

For en undergruppe af tilfældigt udvalgte deltagere fra begge undersøgelsesarme i Umeå YC/CAP-populationerne vil der også blive udført 2-3 ugers accelerometri ved T0, 6 uger inde i undersøgelsen (T0,5) og ved T1. MRI-dataindsamling vil blive udført ved T0 og T1 i ca. n=22 tilfældigt udvalgte deltagere fra hver undersøgelsesarm fra Umeå YC/CAP-populationer. MR-dataindsamling vil ikke starte i begyndelsen af ​​undersøgelsen, men vil blive påbegyndt på et senere tidspunkt.

TARA-deltagerne vil give en kort selvevaluering og sessionsevaluering i begyndelsen og slutningen af ​​hver session. Derudover vil tre selvrapporteringsskalaer blive administreret halvvejs gennem TARA-behandlingen for at evaluere medieringseffekter af følelsesregulering, søvn og psykologisk fleksibilitet.

Deltagere, der ikke møder op til dataindsamling, vil blive påmindet af forskerholdet via e-mail og/eller telefonisk kontakt.

Randomisering

Når 6 kvalificerede deltagere er blevet rekrutteret på et studiested, vil disse deltagere alle gennemgå T0-vurderinger inden for en periode på 2 uger. Dernæst vil deltagerne blive randomiseret som en gruppe til en af ​​de to undersøgelsesarme i et 1:1 allokeringsforhold ved hjælp af en computergenereret tildelingssekvens ved hjælp af permuterede blokke og stratificering for center. Blokstørrelser vil variere tilfældigt mellem 2 og 4, og den første værdi på randomiseringslisten på hvert center vil blive kasseret tilfældigt med 50 % sandsynlighed for at reducere risikoen for at bryde tildelingsfortielsen. Randomisering vil fortsætte indtil n=67 er nået i hver arm. Koder vil blive brugt til at øge oplysningernes fortrolighed og deltagernes anonymitet. Behandlingstildeling vil blive udført på basis af disse koder af et andet team ved Umeå Universitets kliniske forskningscenter (CRC). CRC frigiver ikke randomiseringsresultaterne, før deltagerne er blevet rekrutteret til forsøget, og alle baseline- og T0-vurderinger er afsluttet. Processen vil således være adskilt fra patientindskrivningsforløbet på klinikkerne. Deltagere, TARA-facilitatorer og standardbehandlingspersonale kan ikke være blinde for behandlingstildeling, men kliniske resultatbedømmere og statistiske analytikere vil blive blindet.

Analyse

Data fra pilotgrupperne på hvert sted vil blive analyseret og præsenteret separat.

For RCT'en vil analyserne blive udført efter den sidste deltager er ude og dataindsamlingen på T2 er afsluttet. Der vil ikke blive gennemført foreløbige analyser. Beskrivende statistikker vil blive rapporteret ved hjælp af standardmål, og baseline-karakteristika for de inkluderede deltagere vil blive rapporteret pr. randomiseringsgruppe i en baseline-tabel.

Alle randomiserede deltagere vil blive inkluderet i hovedanalysen, der vil blive udført i henhold til intention to treat. Det primære resultat RADS-2 samlede rå-score ved 3 måneders opfølgning (T1) har til formål at undersøge forskellene mellem de to behandlingsarme med hensyn til reduktion af depressive symptomer og vil blive analyseret ved hjælp af mixed effects-modellering for at tage højde for clustering forårsaget af delvis nesting . Hovedmodellen for blandede effekter vil omfatte faste effekter for behandlingstildeling, RADS-2-score ved T0, aldersgruppe (dikotom, 15-17 og 18-22 år), studiested og køn. Klyngeeffekten vil blive modelleret ved hjælp af et tilfældigt intercept for hver interventionsgruppe.

Overlegenhed vil blive konkluderet, hvis 95 % konfidensintervaller ikke overlapper mellem de to undersøgelsesarme. Derudover er en non-inferiority margin defineret som en RADS-2 total raw-score forskel på 8 point. Efterforskerne anser dette for at være den maksimale klinisk acceptable forskel i lyset af de andre potentielle fordele ved TARA. Hvis overlegenhed ikke påvises, vil der blive udført yderligere specifikke ækvivalens- og ikke-mindreværdsanalyser. Da deltagere, der trækker sig eller dropper ud, kan have en tendens til at have manglende respons, vil brugen af ​​det fulde analysesæt sandsynligvis være forudindtaget mod at demonstrere ikke-mindreværd. Derfor vil en per-protokol population (defineret i undersøgelsesprotokollen) blive brugt i denne analyse. For at undgå at drage forudindtaget konklusioner baseret på per-protokol-populationen vil analysen også blive udført med hensigten om at behandle populationen, og non-inferiority vil blive konkluderet, hvis analyserne når lignende resultater.

Deltagere, der ikke møder op til T0-vurdering, vil ikke blive randomiseret og vil blive betragtet som eksterne frafald. Deltagere, der gennemfører T0-vurdering og dropper ud før randomisering, vil også blive betragtet som eksterne frafald. Deltagere, der er randomiseret, men ikke møder op til behandling eller møder op, men ikke gennemfører den tildelte behandling, vil blive betragtet som internt frafald og indgå i analysen. Alle deltagere, der mistes til opfølgning, vil blive kontaktet og spurgt om årsagen til frafaldet. Dette vil muliggøre en sammenligning mellem undersøgelsesarmene vedrørende årsagerne til frafald og en undersøgelse af potentielle kilder til bias i nedslidning.

Yderligere følsomhedsanalyser vil blive udført på det primære resultat for at teste resultaternes robusthed.

Sekundære udfaldsvariable vil blive analyseret ved at bruge lignende blandede effekter modeller som for det primære udfald, og justere for T0-værdien for hvert respektive udfald. Tidspunkt (T0, T1, T2) og allokeringen efter tidsinteraktion vil indgå som faste effekter i disse modeller.

Tidsplan

Rekruttering til RCT er startet. Den endelige dataindsamling på T2 forventes afsluttet i 2025.