Skuteczność kliniczna TARA w porównaniu ze standardowym leczeniem młodzieży i młodych dorosłych z depresją (TARA)

Głównym celem tego badania jest zbadanie skuteczności klinicznej TARA w leczeniu depresji u młodzieży i młodych dorosłych za pomocą projektu randomizowanej kontrolowanej próby (RCT), z aktywną grupą kontrolną opartą na standardowym leczeniu (ST) depresji u dzieci oraz Psychiatria Młodzieży (CAP) i Kliniki Młodzieży (YC). Cele drugorzędne to: 1. zidentyfikowanie potencjalnych efektów pośredniczących poprawy regulacji emocji, snu i elastyczności psychologicznej na efekt leczenia TARA, 2. Zbadanie wpływu dwóch grup terapeutycznych na bioindykatory depresji, 3. Zwiększenie zrozumienia subiektywnych doświadczenia związanego z początkiem depresji oraz w jakim stopniu leczenie odnosiło się do tego, co jest postrzegane jako przyczyna wystąpienia i utrzymywania się depresji.

Badanie zostało zaprojektowane jako częściowo zagnieżdżone, wieloośrodkowe RCT w grupach równoległych z dwoma ramionami leczenia: 1) TARA i 2) ST, w tym między innymi leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i terapia poznawczo-behawioralna. Uczestnicy są losowo przydzielani do jednej z dwóch grup terapeutycznych, przy czym obie realizowane są przez lokalną jednostkę CAP i YC, do której uczestnicy są kierowani, umieszczani na liście oczekujących lub leczeni. Badanie planowane jest zgodnie z punktami standardowego protokołu: zalecenia dotyczące badań interwencyjnych (SPIRIT) i będzie analizowane i raportowane zgodnie z zaleceniami zawartymi w skonsolidowanych standardach zgłaszania badań (CONSORT).

Uczestnicy i procedury

Rekrutacja, leczenie i gromadzenie danych będą prowadzone w trzech miastach w północnej Szwecji, każde z 1-2 ośrodkami. Kilka ośrodków będzie stopniowo włączanych do RCT, aż do osiągnięcia wystarczającej zdolności rekrutacyjnej. Przed włączeniem nowego ośrodka wdrożenie wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej, infrastruktura badań klinicznych i szkolenie personelu badawczego muszą być zadowalające, aw każdym ośrodku zostanie przeprowadzona próba pilotażowa w celu wykazania wykonalności. Badacze zamierzają rekrutować uczestników ze specjalistycznej ambulatoryjnej jednostki akademickiej zajmującej się psychiatrią dzieci i młodzieży (CAP) oraz młodzieżowej przychodni środowiskowej (YC) w mieście uniwersyteckim Umeå (populacja 89 000), CAP i YC w Skellefteå (populacja 36 000). i WPR w Örnsköldsvik (populacja 33 000). Jednostka CAP w Sundsvall (55 000 mieszkańców) jest również przygotowana do udziału, ośrodek ten będzie uruchamiany tylko w razie potrzeby utrzymania tempa rekrutacji. W zależności od ogólnego wskaźnika rekrutacji i wykonalności wdrożenia protokołu badania w różnych ośrodkach, jeden lub kilka ośrodków może zostać pominiętych.

Młodzież i młodzi dorośli (w wieku 15-22 lat) z depresją będą rekrutowani do RCT. W tym badaniu depresja jest definiowana jako rozpoznanie dużego zaburzenia depresyjnego (MDD) lub uporczywego zaburzenia depresyjnego (PDD) zgodnie z DSM 5 (dystymia w DSM-IV) lub ocena depresji przez klinicystę > 40 przy użyciu Skali Oceny Depresji Dziecięcej — Poprawiona ( CDRS-R). Rekrutacja odbywa się trzema możliwymi ścieżkami: 1) w momencie nadejścia skierowania, 2) przez personel kliniczny, który rekrutuje potencjalnych uczestników podczas pierwszej wizyty klinicznej, spośród osób oczekujących na leczenie lub w trakcie trwającego standardowego leczenia oraz 3) przez uczestników odpowiadających na ulotki wywieszone w lokalnych poczekalniach iw przychodni studenckiej na Uniwersytecie w Umeå.

Osobom, które po otrzymaniu informacji wstępnych wykażą zainteresowanie udziałem w badaniu, bardziej szczegółowe informacje zostaną udzielone telefonicznie. W tym czasie zostanie również przeprowadzona wstępna ocena kwalifikowalności. Dalsza weryfikacja kwalifikowalności jest następnie przeprowadzana online i osobiście (patrz kryteria włączenia i wyłączenia). Decyzja o włączeniu uczestnika do badania zostanie podjęta przez lekarza prowadzącego badanie na podstawie kryteriów kwalifikacyjnych, a ostateczną decyzję w przypadku niepewności podejmie PI.

Przed ostatecznym włączeniem uczestnicy wyrażą pisemną świadomą zgodę. Ponadto rodzice/opiekunowie prawni przedstawią pisemną świadomą zgodę dla uczestników, którzy nie ukończyli 18 lat. Udział w badaniu jest dobrowolny i może zostać odwołany przez uczestnika w dowolnym momencie.

Uczestnicy przydzieleni losowo do TARA, którzy przyjmują leki przeciwdepresyjne z utrzymującymi się objawami depresyjnymi, otrzymają wsparcie psychiatry dziecięcego w odstawieniu leków na okres 2-4 tygodni i rozpoczęciu TARA jako samodzielnego leczenia. Ci, którzy wolą kontynuować leczenie przeciwdepresyjne i ci, którzy wymagają bardziej rozbudowanych schematów zmniejszania dawki, nadal będą włączeni do badania, włączą leczenie zgodnie z przydziałem i zostaną przeanalizowani zgodnie z planem leczenia.

Wszystkie ST będą odbywać się w lokalnych jednostkach CAP i YC i/lub będą dostarczane online. Każde pogorszenie objawów podczas ST będzie traktowane przez klinikę zgodnie ze standardowymi procedurami. TARA zostanie przeprowadzona jako internetowa interwencja grupowa, a procedury radzenia sobie z potencjalnym wzrostem objawów depresji podczas TARA są szczegółowo wyjaśnione w protokole badania.

Procedura oceny

Na początku badania, przed włączeniem, zakończono samoopis dotyczący tła socjodemograficznego, wsparcia społecznego, objawów dysocjacyjnych i niekorzystnych zdarzeń z dzieciństwa.

Po włączeniu i przed randomizacją (T0), po 3 miesiącach (T1), po 6 miesiącach (T2) i po 2 latach (T3) od T0 wypełniane są dodatkowe kwestionariusze samoopisowe, szczegółowe informacje patrz pomiary wyników. Ocena kliniczna nasilenia objawów depresji i ogólnego poziomu funkcjonowania dokonywana jest w T0 i T1. Pobiera się próbki krwi i włosów i mierzy zmienność rytmu serca (HRV) w T0 i T1.

Dla podgrupy losowo wybranych uczestników z obu ramion badania w populacjach Umeå YC/CAP zostanie również przeprowadzona 2-3 tygodniowa akcelerometria w T0, 6 tygodni po rozpoczęciu badania (T0,5) oraz w T1. Akwizycja danych MRI zostanie przeprowadzona w T0 i T1 u około n=22 losowo wybranych uczestników z każdej grupy badania z populacji Umeå YC/CAP. Pozyskiwanie danych MRI nie rozpocznie się na początku badania, ale zostanie rozpoczęte w późniejszym czasie.

Uczestnicy TARA przeprowadzą krótką samoocenę i ocenę sesji na początku i na końcu każdej sesji. Dodatkowo, aby ocenić efekty mediacyjne regulacji emocji, snu i elastyczności psychologicznej, w połowie leczenia TARA zostaną zastosowane trzy skale samoopisowe.

Uczestnicy, którzy nie stawią się na zebranie danych, zostaną upomnieni przez zespół badawczy za pośrednictwem poczty elektronicznej i/lub kontaktu telefonicznego.

Randomizacja

Po zrekrutowaniu 6 kwalifikujących się uczestników w ośrodku badawczym, wszyscy ci uczestnicy przejdą ocenę T0 w ciągu 2 tygodni. Następnie uczestnicy zostaną losowo przydzieleni jako grupa do jednego z dwóch ramion badania w stosunku alokacji 1: 1, przez wygenerowaną komputerowo sekwencję alokacji z wykorzystaniem permutowanych bloków i stratyfikacji dla centrum. Rozmiary bloków będą zmieniać się losowo między 2 a 4, a pierwsza wartość na liście randomizacji w każdym ośrodku zostanie losowo odrzucona z 50% prawdopodobieństwem, aby zmniejszyć ryzyko złamania ukrycia alokacji. Randomizacja będzie kontynuowana do momentu osiągnięcia n=67 w każdym ramieniu. Kody będą wykorzystywane w celu zwiększenia poufności informacji i anonimowości uczestników. Alokacja leczenia zostanie przeprowadzona na podstawie tych kodów przez inny zespół z centrum badań klinicznych Uniwersytetu w Umeå (CRC). CRC nie opublikuje wyników randomizacji, dopóki uczestnicy nie zostaną zrekrutowani do badania i nie zostaną zakończone wszystkie oceny początkowe i T0. Proces ten będzie więc oddzielony od procesu rejestracji pacjentów w przychodniach. Uczestnicy, facylitatorzy TARA i personel standardowego leczenia nie mogą być ślepi na przydział leczenia, ale osoby oceniające wyniki kliniczne i analitycy statystyczni będą ślepi.

Analiza

Dane z grup pilotażowych w każdym miejscu zostaną przeanalizowane i przedstawione oddzielnie.

W przypadku RCT analizy zostaną przeprowadzone po wyjściu ostatniego uczestnika i zakończeniu zbierania danych w T2. Nie będą przeprowadzane żadne analizy pośrednie. Statystyki opisowe zostaną przedstawione przy użyciu standardowych miar, a wyjściowa charakterystyka włączonych uczestników zostanie podana według grupy randomizacji w tabeli podstawowej.

Wszyscy randomizowani uczestnicy zostaną włączeni do głównej analizy, która zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. Podstawowy wynik całkowity surowy wynik RADS-2 po 3 miesiącach obserwacji (T1) ma na celu zbadanie różnic między dwiema grupami leczenia pod względem redukcji objawów depresyjnych i zostanie przeanalizowany przy użyciu modelowania efektów mieszanych w celu uwzględnienia grupowania spowodowanego częściowym zagnieżdżaniem . Główny model efektów mieszanych będzie obejmował efekty stałe dla przydziału leczenia, wynik RADS-2 w T0, grupę wiekową (dychotomiczna, 15-17 i 18-22 lat), miejsce badania i płeć. Efekt grupowania będzie modelowany przy użyciu losowego wyrazu wolnego dla każdej grupy interwencyjnej.

Wyższość zostanie stwierdzona, jeśli 95% przedziały ufności nie nakładają się między dwiema grupami badania. Dodatkowo margines równoważności jest zdefiniowany jako całkowita różnica surowych wyników RADS-2 wynosząca 8 punktów. Badacze uważają, że jest to maksymalna klinicznie akceptowalna różnica w świetle innych potencjalnych korzyści TARA. Jeżeli wyższość nie zostanie wykazana, zostaną przeprowadzone dodatkowe szczegółowe analizy równoważności i równoważności. Ponieważ uczestnicy, którzy wycofują się lub rezygnują, mogą mieć tendencję do braku odpowiedzi, użycie pełnego zestawu analiz prawdopodobnie będzie stronnicze w kierunku wykazania równoważności. Dlatego w tej analizie zostanie wykorzystana populacja według protokołu (zdefiniowana w protokole badania). Dodatkowo, aby uniknąć wyciągania tendencyjnych wniosków na podstawie populacji zgodnej z protokołem, analiza zostanie również przeprowadzona pod kątem zamiaru leczenia populacji, a równoważność zostanie zakończona, jeśli analizy osiągną podobne wyniki.

Uczestnicy, którzy nie stawią się na ocenę T0, nie zostaną wybrani losowo i zostaną uznani za odpady zewnętrzne. Uczestnicy, którzy ukończą ocenę T0 i zrezygnują przed randomizacją, również zostaną uznani za odpady zewnętrzne. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni, ale nie stawili się na leczenie lub nie stawili się, ale nie ukończyli przydzielonego leczenia, zostaną uznani za odpady wewnętrzne i zostaną uwzględnieni w analizie. Skontaktujemy się ze wszystkimi uczestnikami, którzy stracili dostęp do kontynuacji i zapytamy o przyczynę rezygnacji. Umożliwi to porównanie grup badawczych pod kątem przyczyn przerwania nauki oraz zbadanie potencjalnych źródeł błędu systematycznego w wychodzeniu z nauki.

Dodatkowe analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone na podstawowym wyniku, aby przetestować solidność ustaleń.

Wtórne zmienne wynikowe zostaną przeanalizowane przy użyciu podobnych modeli efektów mieszanych, jak w przypadku pierwotnego wyniku i dostosowaniu wartości T0 dla każdego odpowiedniego wyniku. Punkt czasowy (T0, T1, T2) i alokacja według interakcji czasowych zostaną uwzględnione jako efekty stałe w tych modelach.

Plan czasu

Ruszyła rekrutacja do RCT. Szacuje się, że ostateczne gromadzenie danych w T2 zakończy się w 2025 r.