Klinische effectiviteit van TARA vergeleken met standaardbehandeling voor adolescenten en jongvolwassenen met depressie (TARA)

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de klinische effectiviteit van TARA bij de behandeling van depressie bij adolescenten en jongvolwassenen door gebruik te maken van een Randomized Controlled Trial (RCT)-design, met een actieve controlegroep gebaseerd op standaardbehandeling (ST) voor depressie bij kinderen. en Jeugdpsychiatrie (CAP) en Jeugdklinieken (YC). Secundaire doelen zijn: 1. het identificeren van mogelijke mediërende effecten van verbeterde emotieregulatie, slaap en psychologische flexibiliteit op het behandelingseffect van TARA, 2. Onderzoeken van de effecten van de twee behandelingsarmen op bio-indicatoren voor depressie, 3. Vergroten van het begrip van het subjectieve ervaring met het ontstaan ​​van een depressie en in hoeverre de behandelingen gericht waren op wat wordt gezien als oorzaak van het ontstaan ​​en in stand houden van depressie.

De studie is opgezet als een gedeeltelijk geneste multicenter RCT met parallelle groepen met twee behandelarmen: 1) TARA en 2) ST, inclusief maar niet beperkt tot antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en cognitieve gedragstherapie. Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen, beide geleverd via de lokale CAP- en YC-eenheid waar de deelnemers naar worden doorverwezen, op de wachtlijst staan ​​of worden behandeld. Het onderzoek wordt gepland in overeenstemming met de standaardprotocolitems: aanbevelingen voor interventieonderzoeken (SPIRIT) en zal worden geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met de aanbevelingen in geconsolideerde standaarden voor rapportageonderzoeken (CONSORT).

Deelnemers en procedures

Werving, behandeling en gegevensverzameling zullen worden uitgevoerd in drie steden in Noord-Zweden, elk met 1-2 centra. Stapsgewijs zullen meerdere centra in het RCT worden opgenomen, totdat er voldoende wervingscapaciteit is bereikt. Alvorens een nieuw centrum op te nemen, moeten de implementatie van Good Clinical Practice-richtlijnen, een klinische onderzoeksinfrastructuur en de opleiding van het onderzoekspersoneel bevredigend zijn en moet er op elke locatie een pilot-onderzoek zijn uitgevoerd om de haalbaarheid aan te tonen. De onderzoekers zijn van plan deelnemers te rekruteren uit de gespecialiseerde polikliniek kinder- en jeugdpsychiatrie (CAP) en de jeugdpolikliniek (YC) in de universiteitsstad Umeå (89.000 inwoners), CAP en YC in Skellefteå (36.000 inwoners). en CAP in Örnsköldsvik (33 000 inwoners). De CAP-eenheid in Sundsvall (55.000 inwoners) is ook voorbereid op deelname. Dit centrum zal alleen worden geactiveerd als dat nodig is om het rekruteringstempo op peil te houden. Afhankelijk van het algemene rekruteringspercentage en de haalbaarheid van implementatie van het onderzoeksprotocol op de verschillende sites, kunnen één of meerdere sites worden weggelaten.

Adolescenten en jongvolwassenen (15-22 jaar) met depressie zullen worden geworven voor de RCT. In dit onderzoek wordt depressie gedefinieerd als een diagnose van depressieve stoornis (MDD) of aanhoudende depressieve stoornis (PDD) volgens DSM 5 (dysthymie in DSM-IV) of een depressiescore van een arts >40 met behulp van de Children's Depression Rating Scale - Revised ( CDRS-R). De werving gebeurt via drie mogelijke routes: 1) op het moment van een inkomende verwijzing, 2) door klinisch personeel dat potentiële deelnemers rekruteert bij hun eerste klinische bezoek, uit degenen die op de wachtlijst staan ​​voor behandeling, of tijdens lopende standaardbehandeling en 3) door deelnemers die reageerden op flyers die in de lokale wachtkamers en in de studentengezondheidskliniek van de Universiteit van Umeå waren gepost.

Degenen die interesse tonen om deel te nemen aan het onderzoek, zullen na het ontvangen van inleidende informatie telefonisch meer gedetailleerde informatie krijgen. Op dat moment zal ook een eerste beoordeling van geschiktheid worden uitgevoerd. Verdere geschiktheidsscreening wordt vervolgens online en persoonlijk uitgevoerd (zie in- en uitsluitingscriteria). De beslissing om een ​​deelnemer aan de studie op te nemen, wordt genomen door een onderzoeksarts op basis van de geschiktheidscriteria en de definitieve beslissing in geval van onzekerheid wordt genomen door de PI.

Voordat de definitieve opname plaatsvindt, zullen deelnemers schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Bovendien zullen ouders/wettelijke voogden schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelnemers die <18 jaar oud zijn. Deelname aan het onderzoek is vrijwillig en kan op elk moment door de deelnemer worden geannuleerd.

Aan TARA gerandomiseerde deelnemers die antidepressiva gebruiken met aanhoudende depressieve symptomen, krijgen ondersteuning van een kinderpsychiater om hun medicatie gedurende een periode van 2-4 weken stop te zetten en TARA als een op zichzelf staande behandeling te starten. Degenen die er de voorkeur aan geven hun antidepressiva voort te zetten en degenen die uitgebreidere afbouwregimes nodig hebben, zullen nog steeds in de studie worden opgenomen, de behandeling ingaan zoals toegewezen en worden geanalyseerd volgens de intentie om te behandelen.

Alle ST vinden plaats in de lokale CAP- en YC-eenheden en/of worden online geleverd. Elke verergering van de symptomen tijdens de ST zal door de kliniek worden behandeld volgens hun standaardprocedures. TARA wordt geleverd als een online groepsinterventie en routines voor het omgaan met mogelijke toename van depressiesymptomen tijdens TARA worden in detail uitgelegd in het onderzoeksprotocol.

Beoordelingsprocedure

Bij baseline, vóór opname, wordt zelfrapportage van sociaal-demografische achtergrond, sociale steun, dissociatieve symptomen en ongunstige gebeurtenissen in de kindertijd voltooid.

Na inclusie en voor randomisatie (T0), na 3 maanden (T1), na 6 maanden (T2) en na 2 jaar (T3) vanaf T0 worden aanvullende zelfrapportagevragenlijsten ingevuld, voor details zie uitkomstmaten. De klinische beoordeling van de ernst van de depressiesymptomen en het globale niveau van functioneren wordt uitgevoerd op T0 en T1. Er worden bloed- en haarmonsters genomen en de hartslagvariabiliteit (HRV) wordt gemeten op T0 en T1.

Voor een subgroep van willekeurig geselecteerde deelnemers uit beide onderzoeksarmen in de Umeå YC/CAP-populaties zal ook een accelerometrie van 2-3 weken worden uitgevoerd op T0, 6 weken in het onderzoek (T0,5) en op T1. MRI-gegevensverzameling zal worden uitgevoerd op T0 en T1 bij ongeveer n=22 willekeurig geselecteerde deelnemers uit elke studiearm uit de Umeå YC/CAP-populaties. De MRI-gegevensverzameling begint niet aan het begin van het onderzoek, maar wordt op een later tijdstip gestart.

De TARA-deelnemers geven aan het begin en einde van elke sessie een korte zelfevaluatie en sessie-evaluatie. Daarnaast zullen halverwege de TARA-behandeling drie zelfrapportageschalen worden afgenomen om mediatie-effecten van emotieregulatie, slaap en psychologische flexibiliteit te evalueren.

Deelnemers die niet komen opdagen voor de dataverzameling, worden door het onderzoeksteam per e-mail en/of telefonisch contact herinnerd.

Randomisatie

Wanneer 6 in aanmerking komende deelnemers zijn geworven op een onderzoekslocatie, ondergaan deze deelnemers allemaal T0-beoordelingen binnen een periode van 2 weken. Vervolgens worden de deelnemers als groep gerandomiseerd naar een van de twee studiearmen in een toewijzingsverhouding van 1:1, door middel van een door de computer gegenereerde toewijzingsvolgorde met gepermuteerde blokken en stratificatie voor het centrum. Blokgroottes variëren willekeurig tussen 2 en 4 en de eerste waarde op de randomisatielijst in elk centrum wordt willekeurig weggegooid met een waarschijnlijkheid van 50% om het risico te verkleinen dat de toewijzingsverberging wordt verbroken. Randomisatie gaat door totdat in elke arm n=67 is bereikt. Codes zullen worden gebruikt om de vertrouwelijkheid van informatie en de anonimiteit van deelnemers te vergroten. De toewijzing van behandelingen zal worden uitgevoerd op basis van deze codes, door een ander team van het klinisch onderzoekscentrum (CRC) van de Universiteit van Umeå. De CRC zal de randomisatieresultaten niet vrijgeven totdat de deelnemers zijn gerekruteerd voor het onderzoek en alle baseline- en T0-beoordelingen zijn voltooid. Het proces staat dus los van het patiëntregistratieproces in de klinieken. Deelnemers, TARA-facilitators en standaardbehandelaars kunnen niet blind zijn voor de toewijzing van behandelingen, maar klinische uitkomstbeoordelaars en statistische analisten zullen wel blind zijn.

Analyse

Gegevens van de pilootgroepen op elke locatie zullen afzonderlijk worden geanalyseerd en gepresenteerd.

Voor de RCT worden de analyses uitgevoerd nadat de laatste deelnemer is vertrokken en de gegevensverzameling op T2 is voltooid. Er worden geen tussentijdse analyses uitgevoerd. Beschrijvende statistieken zullen worden gerapporteerd met behulp van standaardmetingen en de basiskenmerken van de geïncludeerde deelnemers zullen per randomisatiegroep worden gerapporteerd in een basistabel.

Alle gerandomiseerde deelnemers zullen worden opgenomen in de hoofdanalyse die zal worden uitgevoerd volgens de intentie om te behandelen. De primaire uitkomst RADS-2 totale onbewerkte score na 3 maanden follow-up (T1) is bedoeld om de verschillen tussen de twee behandelingsarmen te onderzoeken in vermindering van depressieve symptomen en zal worden geanalyseerd met behulp van mixed effects-modellering om rekening te houden met de clustering veroorzaakt door gedeeltelijke nesting . Het belangrijkste model met gemengde effecten omvat vaste effecten voor behandelingstoewijzing, RADS-2-score op T0, leeftijdsgroep (dichotoom, 15-17 en 18-22 jaar oud), onderzoekslocatie en geslacht. Het clustereffect zal worden gemodelleerd met behulp van een willekeurig intercept voor elke interventiegroep.

Superioriteit wordt geconcludeerd als 95% betrouwbaarheidsintervallen niet overlappen tussen de twee studiearmen. Bovendien wordt een non-inferioriteitsmarge gedefinieerd als een RADS-2 totaal onbewerkt scoreverschil van 8 punten. De onderzoekers beschouwen dit als het maximale klinisch aanvaardbare verschil in het licht van de andere potentiële voordelen van TARA. Indien superioriteit niet wordt aangetoond, zullen aanvullende specifieke equivalentie- en non-inferioriteitsanalyses worden uitgevoerd. Aangezien deelnemers die zich terugtrekken of afhaken de neiging hebben om een ​​gebrek aan respons te hebben, is het waarschijnlijk dat het gebruik van de volledige analyseset neigt naar het aantonen van non-inferioriteit. Daarom zal in deze analyse een per-protocolpopulatie (gedefinieerd in het onderzoeksprotocol) worden gebruikt. Bovendien zal, om te voorkomen dat er vertekende conclusies worden getrokken op basis van de per-protocolpopulatie, de analyse ook worden uitgevoerd op de intentie om de populatie te behandelen en zal non-inferioriteit worden geconcludeerd als de analyses vergelijkbare resultaten opleveren.

Deelnemers die niet komen opdagen voor de T0-beoordeling worden niet gerandomiseerd en worden beschouwd als externe drop-outs. Deelnemers die het T0-assessment voltooien en uitvallen vóór randomisatie, worden ook beschouwd als externe uitvallers. Deelnemers die gerandomiseerd zijn maar niet komen opdagen voor behandeling of komen opdagen maar de toegewezen behandeling niet afmaken, worden beschouwd als interne drop-outs en worden opgenomen in de analyse. Alle deelnemers die lost to follow-up worden gecontacteerd en gevraagd naar de reden van de uitval. Dit maakt een vergelijking mogelijk tussen de onderzoeksarmen met betrekking tot de redenen voor uitval en een onderzoek naar mogelijke bronnen van bias in verloop.

Aanvullende gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd op de primaire uitkomst om de robuustheid van de bevindingen te testen.

Secundaire uitkomstvariabelen zullen worden geanalyseerd door gebruik te maken van gelijkaardige modellen met gemengde effecten als voor de primaire uitkomst, en de T0-waarde aan te passen voor elke respectievelijke uitkomst. Tijdstip (T0, T1, T2) en de allocatie naar tijdsinteractie zullen als vaste effecten in deze modellen worden opgenomen.

Tijdplan

De werving voor de RCT is gestart. De definitieve gegevensverzameling op T2 zal naar verwachting in 2025 voltooid zijn.