Klinische Wirksamkeit von TARA im Vergleich zur Standardbehandlung für Jugendliche und junge Erwachsene mit Depression (TARA)

Das Hauptziel dieser Studie ist die Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von TARA bei der Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter Verwendung eines randomisierten kontrollierten Studiendesigns (RCT) mit einer aktiven Kontrollgruppe basierend auf der Standardbehandlung (ST) für Depressionen bei Kindern und Jugendpsychiatrie (CAP) und Jugendkliniken (YC). Sekundäre Ziele sind: 1. potenzielle vermittelnde Effekte von verbesserter Emotionsregulation, Schlaf und psychischer Flexibilität auf den Behandlungseffekt von TARA zu identifizieren, 2. die Auswirkungen der beiden Behandlungsarme auf Bioindikatoren für Depressionen zu untersuchen, 3. das Verständnis des Subjektiven zu erhöhen Erfahrung mit dem Ausbruch einer Depression und inwieweit die Behandlungen darauf abzielten, was als treibende Kraft für den Beginn und das Fortbestehen von Depressionen angesehen wird.

Die Studie ist als teilweise verschachtelte multizentrische Parallelgruppen-RCT mit zwei Behandlungsarmen konzipiert: 1) TARA und 2) ST, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und kognitive Verhaltenstherapie. Die Teilnehmer werden randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt, die beide über die lokale CAP- und YC-Einheit geliefert werden, wo die Teilnehmer entweder überwiesen, auf die Warteliste gesetzt oder behandelt werden. Die Studie wird gemäß den Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) geplant und gemäß den Empfehlungen in Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) analysiert und berichtet.

Teilnehmer und Verfahren

Rekrutierung, Behandlung und Datenerhebung werden in drei Städten in Nordschweden mit jeweils 1-2 Zentren durchgeführt. Mehrere Zentren werden schrittweise in den RCT aufgenommen, bis eine ausreichende Rekrutierungskapazität erreicht ist. Vor der Aufnahme eines neuen Zentrums müssen die Umsetzung von Leitlinien für gute klinische Praxis, eine klinische Forschungsinfrastruktur und die Ausbildung des Studienpersonals zufriedenstellend sein, und an jedem Standort muss eine Pilotstudie durchgeführt worden sein, um die Machbarkeit zu zeigen. Die Ermittler beabsichtigen, Teilnehmer aus der spezialisierten ambulanten akademischen Einheit für Kinder- und Jugendpsychiatrie (CAP) und der Jugendambulanz (YC) in der Universitätsstadt Umeå (89.000 Einwohner), CAP und YC in Skellefteå (36.000 Einwohner) zu rekrutieren. und CAP in Örnsköldsvik (33 000 Einwohner). Die CAP-Einheit in Sundsvall (55 000 Einwohner) ist ebenfalls auf die Teilnahme vorbereitet, dieses Zentrum wird nur bei Bedarf aktiviert, um das Einstellungstempo aufrechtzuerhalten. Abhängig von der allgemeinen Rekrutierungsrate und der Umsetzbarkeit des Studienprotokolls an den verschiedenen Standorten können ein oder mehrere Standorte weggelassen werden.

Jugendliche und junge Erwachsene (15-22 Jahre) mit Depressionen werden für den RCT rekrutiert. In dieser Studie ist Depression definiert als eine Diagnose einer schweren depressiven Störung (MDD) oder einer anhaltenden depressiven Störung (PDD) gemäß DSM 5 (Dysthymie in DSM-IV) oder eine klinische Depressionseinstufung >40 unter Verwendung der Children's Depression Rating Scale - Revised ( CDRS-R). Die Rekrutierung erfolgt über drei mögliche Wege: 1) zum Zeitpunkt einer eingehenden Überweisung, 2) durch klinisches Personal, das potenzielle Teilnehmer bei ihrem ersten klinischen Besuch rekrutiert, von denen, die für eine Behandlung auf der Warteliste stehen, oder während der laufenden Standardbehandlung und 3) von Teilnehmern, die auf Flyer reagierten, die in den örtlichen Wartezimmern und in der Studentenklinik der Universität Umeå ausgehängt waren.

Interessenten, die nach einer Einführungsinformation Interesse an einer Teilnahme an der Studie zeigen, erhalten telefonisch nähere Informationen. Zu diesem Zeitpunkt wird auch eine erste Eignungsprüfung durchgeführt. Anschließend erfolgt eine weitere Eignungsprüfung online und persönlich (siehe Ein- und Ausschlusskriterien). Die Entscheidung, einen Teilnehmer in die Studie aufzunehmen, wird von einem Studienarzt auf der Grundlage der Zulassungskriterien getroffen, und die endgültige Entscheidung im Falle von Unsicherheiten trifft der PI.

Vor der endgültigen Aufnahme geben die Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Darüber hinaus geben die Eltern/Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung für Teilnehmer, die <18 Jahre alt sind. Die Studienteilnahme ist freiwillig und kann vom Teilnehmer jederzeit gekündigt werden.

Teilnehmern, die für TARA randomisiert wurden und Antidepressiva mit anhaltenden depressiven Symptomen einnehmen, wird Unterstützung von einem Kinderpsychiater angeboten, um ihre Medikation über einen Zeitraum von 2-4 Wochen abzusetzen und TARA als eigenständige Behandlung zu beginnen. Diejenigen, die es vorziehen, ihre Antidepressiva-Medikation fortzusetzen, und diejenigen, die umfangreichere Ausschleichen-Schemata benötigen, werden weiterhin in die Studie aufgenommen, beginnen die Behandlung wie zugewiesen und werden gemäß der Behandlungsabsicht analysiert.

Alle ST finden in den lokalen CAP- und YC-Einheiten statt und/oder werden online geliefert. Jede Verschlechterung der Symptome während der ST wird von der Klinik gemäß ihren Standardverfahren behandelt. TARA wird als Online-Gruppenintervention durchgeführt und Routinen zum Umgang mit einer potenziellen Zunahme von Depressionssymptomen während TARA werden im Studienprotokoll ausführlich erläutert.

Bewertungsverfahren

Zu Studienbeginn, vor der Aufnahme, wird der Selbstbericht zum soziodemografischen Hintergrund, zur sozialen Unterstützung, zu dissoziativen Symptomen und unerwünschten Ereignissen in der Kindheit ausgefüllt.

Nach der Aufnahme und vor der Randomisierung (T0), nach 3 Monaten (T1), nach 6 Monaten (T2) und nach 2 Jahren (T3) ab T0 werden zusätzliche Selbstberichtsfragebögen ausgefüllt, für Details siehe Ergebnismessungen. Die klinische Bewertung der Schwere der Depressionssymptome und des globalen Funktionsniveaus wird bei T0 und T1 durchgeführt. Blut- und Haarproben werden entnommen und die Herzfrequenzvariabilität (HRV) wird bei T0 und T1 gemessen.

Für eine Untergruppe zufällig ausgewählter Teilnehmer aus beiden Studienarmen in den Umeå YC/CAP-Populationen wird außerdem eine 2-3-wöchige Akzelerometrie zu T0, 6 Wochen nach Beginn der Studie (T0,5) und zu T1 durchgeführt. Die MRT-Datenerfassung wird zu T0 und T1 bei etwa n=22 zufällig ausgewählten Teilnehmern aus jedem Studienarm der Umeå YC/CAP-Populationen durchgeführt. Die MRT-Datenerfassung beginnt nicht zu Beginn der Studie, sondern wird zu einem späteren Zeitpunkt initiiert.

Die TARA-Teilnehmer geben zu Beginn und am Ende jeder Sitzung eine kurze Selbsteinschätzung und Sitzungsevaluation ab. Zusätzlich werden zur Bewertung der Vermittlungseffekte von Emotionsregulation, Schlaf und psychischer Flexibilität drei Selbstbeurteilungsskalen während der Hälfte der TARA-Behandlung angewendet.

Teilnehmer, die nicht zur Datenerhebung erscheinen, werden vom Forschungsteam per E-Mail und/oder Telefonkontakt erinnert.

Randomisierung

Wenn 6 geeignete Teilnehmer an einem Studienzentrum rekrutiert wurden, werden diese Teilnehmer alle innerhalb von 2 Wochen T0-Bewertungen unterzogen. Als nächstes werden die Teilnehmer als Gruppe auf einen der beiden Studienarme in einem Verteilungsverhältnis von 1:1 randomisiert, durch eine computergenerierte Zuordnungssequenz unter Verwendung von permutierten Blöcken und Schichtung für das Zentrum. Die Blockgrößen variieren zufällig zwischen 2 und 4, und der erste Wert auf der Randomisierungsliste in jedem Zentrum wird zufällig mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % verworfen, um das Risiko zu verringern, dass die Geheimhaltung der Zuordnung gebrochen wird. Die Randomisierung wird fortgesetzt, bis n = 67 in jedem Arm erreicht wurde. Codes werden verwendet, um die Vertraulichkeit von Informationen und die Anonymität der Teilnehmer zu erhöhen. Die Behandlungszuordnung wird auf der Grundlage dieser Codes von einem anderen Team des klinischen Forschungszentrums (CRC) der Universität Umeå durchgeführt. Das CRC wird die Randomisierungsergebnisse erst veröffentlichen, wenn die Teilnehmer für die Studie rekrutiert wurden und alle Baseline- und T0-Bewertungen abgeschlossen sind. Der Prozess wird somit von der Patientenaufnahme in den Kliniken getrennt. Teilnehmer, TARA-Moderatoren und Standardbehandlungspersonal können gegenüber der Behandlungszuteilung nicht blind sein, aber klinische Ergebnisbewerter und statistische Analysten werden blind sein.

Analyse

Die Daten der Pilotgruppen an jedem Standort werden separat analysiert und präsentiert.

Für die RCT werden die Analysen durchgeführt, nachdem der letzte Teilnehmer aus ist und die Datenerfassung bei T2 abgeschlossen ist. Es werden keine Zwischenanalysen durchgeführt. Beschreibende Statistiken werden unter Verwendung von Standardmessungen berichtet, und die Ausgangsmerkmale der eingeschlossenen Teilnehmer werden pro Randomisierungsgruppe in einer Ausgangstabelle angegeben.

Alle randomisierten Teilnehmer werden in die Hauptanalyse aufgenommen, die gemäß der Behandlungsabsicht durchgeführt wird. Der primäre Endpunkt RADS-2-Gesamtrohwert nach 3 Monaten Follow-up (T1) zielt darauf ab, die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen bei der Verringerung depressiver Symptome zu untersuchen, und wird mithilfe von Mixed-Effects-Modellen analysiert, um die durch partielle Verschachtelung verursachte Clusterbildung zu berücksichtigen . Das Hauptmodell mit gemischten Effekten wird feste Effekte für die Behandlungszuweisung, den RADS-2-Score bei T0, die Altersgruppe (dichotom, 15-17 und 18-22 Jahre alt), den Studienort und das Geschlecht beinhalten. Der Clustering-Effekt wird unter Verwendung eines zufälligen Schnittpunkts für jede Interventionsgruppe modelliert.

Eine Überlegenheit wird geschlussfolgert, wenn sich die 95 %-Konfidenzintervalle zwischen den beiden Studienarmen nicht überschneiden. Darüber hinaus wird eine Nichtunterlegenheitsmarge als eine RADS-2-Gesamtrohwertdifferenz von 8 Punkten definiert. Die Prüfärzte halten dies angesichts der anderen potenziellen Vorteile von TARA für den maximal klinisch akzeptablen Unterschied. Wird keine Überlegenheit nachgewiesen, werden zusätzlich spezifische Äquivalenz- und Nichtunterlegenheitsanalysen durchgeführt. Da Teilnehmer, die sich zurückziehen oder abbrechen, möglicherweise zu mangelnder Reaktion neigen, ist die Verwendung des vollständigen Analysesets wahrscheinlich dazu verzerrt, Nichtunterlegenheit zu demonstrieren. Daher wird in dieser Analyse eine Pro-Protokoll-Population (definiert im Studienprotokoll) verwendet. Um zu vermeiden, dass auf der Grundlage der Per-Protocol-Population voreingenommene Schlussfolgerungen gezogen werden, wird die Analyse außerdem auch auf der Intention-to-treat-Population durchgeführt, und es wird auf Nichtunterlegenheit geschlossen, wenn die Analysen zu ähnlichen Ergebnissen führen.

Teilnehmer, die nicht zur T0-Bewertung erscheinen, werden nicht randomisiert und gelten als externe Aussteiger. Teilnehmer, die das T0-Assessment abschließen und vor der Randomisierung abbrechen, gelten ebenfalls als externe Abbrecher. Teilnehmer, die randomisiert werden, aber nicht zur Behandlung erscheinen oder erscheinen, aber die zugewiesene Behandlung nicht abschließen, gelten als interne Aussteiger und werden in die Analyse aufgenommen. Alle Teilnehmer, die der Nachverfolgung entgangen sind, werden kontaktiert und nach dem Grund für den Abbruch gefragt. Dies ermöglicht einen Vergleich zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Gründe für den Abbruch und eine Untersuchung möglicher Verzerrungsquellen bei der Fluktuation.

Zusätzliche Sensitivitätsanalysen werden am primären Endpunkt durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu testen.

Sekundäre Ergebnisvariablen werden unter Verwendung ähnlicher Mixed-Effects-Modelle wie für das primäre Ergebnis analysiert und um den T0-Wert für jedes jeweilige Ergebnis angepasst. Der Zeitpunkt (T0, T1, T2) und die Zuordnung durch zeitliche Interaktion werden als feste Effekte in diese Modelle aufgenommen.

Zeitplan

Die Rekrutierung für das RCT hat begonnen. Die endgültige Datenerhebung bei T2 wird voraussichtlich 2025 abgeschlossen sein.