Klinisk effektivitet av TARA jämfört med standardbehandling för ungdomar och unga vuxna med depression (TARA)

Det primära syftet med denna studie är att undersöka den kliniska effektiviteten av TARA vid behandling av depression hos ungdomar och unga vuxna genom att använda en Randomized Controlled Trial (RCT)-design, med en aktiv kontrollgrupp baserad på standardbehandling (ST) för depression hos barn och ungdomspsykiatri (CAP) och ungdomskliniker (YC). Sekundära mål är: 1. att identifiera potentiella medierande effekter av förbättrad känsloreglering, sömn och psykologisk flexibilitet på behandlingseffekten av TARA, 2. Undersöka effekterna av de två behandlingsarmarna på bioindikatorer för depression, 3. Öka förståelsen för den subjektiva erfarenhet av depressionsdebut och i vilken utsträckning behandlingarna behandlade vad som upplevs driva på att depression uppstår och upprätthålls.

Studien är utformad som en delvis kapslad multicenter parallell-grupp RCT med två behandlingsarmar: 1) TARA och 2) ST, inklusive men inte begränsat till antidepressiv medicinering såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och kognitiv beteendeterapi. Deltagarna randomiseras till en av de två behandlingsarmarna, båda levererade via den lokala CAP- och YC-enheten där deltagarna antingen hänvisas till, är väntade eller behandlas. Studien är planerad i enlighet med Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) och kommer att analyseras och rapporteras i enlighet med rekommendationerna i konsoliderade standarder för rapporteringsförsök (CONSORT).

Deltagare och rutiner

Rekrytering, behandling och datainsamling kommer att bedrivas i tre städer i norra Sverige med vardera 1-2 centra. Flera centra kommer att ingå stegvis i RCT, tills tillräcklig rekryteringskapacitet uppnåtts. Innan ett nytt centrum inkluderas måste implementeringen av riktlinjer för god klinisk praxis, en klinisk forskningsinfrastruktur och utbildning av studiepersonal vara tillfredsställande och ett pilotförsök kommer att ha genomförts på varje plats för att visa genomförbarhet. Utredarna har för avsikt att rekrytera deltagare från Barn- och ungdomspsykiatrins (CAP) specialiserade polikliniska akademiska enheten och ungdomspolikliniken (YC) i universitetsstaden Umeå (89 000 invånare), CAP och YC i Skellefteå (36 000 invånare) och CAP i Örnsköldsvik (invånare 33 000). CAP-enheten i Sundsvall (befolkning 55 000) är också förberedd för deltagande, detta centrum kommer endast att aktiveras om det behövs för att upprätthålla rekryteringstakten. Beroende på den allmänna rekryteringsgraden och möjligheten att implementera studieprotokollet på de olika platserna kan en eller flera av platserna utelämnas.

Tonåringar och unga vuxna (15-22 år) med depression kommer att rekryteras till RCT. I denna studie definieras depression som att ha diagnosen major depressive disorder (MDD) eller persistent depressive disorder (PDD) enligt DSM 5 (dystymi i DSM-IV) eller en läkares depressionsklassificering >40 med hjälp av Children's Depression Rating Scale - Revised ( CDRS-R). Rekryteringen sker genom tre möjliga vägar: 1) vid tidpunkten för en inkommande remiss, 2) av klinisk personal som rekryterar potentiella deltagare vid sitt första kliniska besök, från de som väntat på behandling, eller under pågående standardbehandling och 3) genom att deltagarna svarar på flygblad som läggs upp i de lokala väntrummen och på studenthälsomottagningen vid Umeå universitet.

De som visar intresse för att delta i studien efter att ha fått introduktionsinformation kommer att få mer detaljerad information per telefon. Vid den tidpunkten kommer också en första bedömning av behörighet att utföras. Ytterligare urvalskontroll utförs sedan online och personligen (se kriterier för inkludering och uteslutning). Beslutet att inkludera en deltagare i studien kommer att fattas av en studie-kliniker på grundval av behörighetskriterierna och det slutliga beslutet i händelse av osäkerhet kommer att fattas av PI.

Innan den slutliga inkluderingen lämnas kommer deltagarna att ge skriftligt informerat samtycke. Dessutom kommer föräldrar/vårdnadshavare att ge skriftligt informerat samtycke för deltagare som är <18 år gamla. Studiedeltagande är frivilligt och kan avbokas av deltagaren när som helst.

Deltagare randomiserade till TARA som tar antidepressiv medicin med bibehållna depressiva symtom kommer att erbjudas stöd från en barnpsykiater att avbryta sin medicinering under en period av 2-4 veckor och påbörja TARA som en fristående behandling. De som föredrar att fortsätta sin antidepressiva medicinering och de som kräver mer omfattande nedtrappningsregimer kommer fortfarande att inkluderas i studien, gå in i behandling enligt tilldelad behandling och analyseras enligt intentionen att behandla design.

Alla ST kommer att äga rum på de lokala CAP- och YC-enheterna och/eller levereras online. Eventuella försämringar av symtomen under ST kommer att hanteras av kliniken enligt deras standardprocedurer. TARA kommer att levereras som en online-gruppintervention och rutiner för hantering av potentiell ökning av depressionssymtom under TARA förklaras i detalj i studieprotokollet.

Bedömningsförfarande

Vid baslinjen, före inkludering, slutförs självrapportering av sociodemografisk bakgrund, socialt stöd, dissociativa symtom och negativa händelser i barndomen.

Efter inkludering och före randomisering (T0), vid 3 månader (T1), vid 6 månader (T2) och vid 2 år (T3) från T0 fylls ytterligare självrapporteringsfrågeformulär i, för detaljer se utfallsmått. Läkarens bedömning av svårighetsgraden av depressionssymptom och global funktionsnivå utförs vid T0 och T1. Blod- och hårprover tas och hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) mäts vid T0 och T1.

För en undergrupp av slumpmässigt utvalda deltagare från båda studiearmarna i Umeå YC/CAP-populationer kommer även 2-3 veckors accelerometri att utföras vid T0, 6 veckor in i studien (T0,5) och vid T1. MRT-datainsamling kommer att utföras vid T0 och T1 i cirka n=22 slumpmässigt utvalda deltagare från varje studiearm från Umeå YC/CAP-populationer. MRT-datainsamling startar inte i början av studien utan kommer att initieras vid ett senare tillfälle.

TARA-deltagarna kommer att ge en kort självutvärdering och sessionsutvärdering i början och slutet av varje session. För att utvärdera medlingseffekter av känsloreglering, sömn och psykologisk flexibilitet kommer tre självrapporteringsskalor att administreras halvvägs genom TARA-behandlingen.

Deltagare som inte dyker upp för datainsamling kommer att bli påminda av forskargruppen via e-post och/eller telefonkontakt.

Randomisering

När 6 kvalificerade deltagare har rekryterats till en studieplats kommer alla dessa deltagare att genomgå T0-bedömningar inom en period av 2 veckor. Därefter kommer deltagarna att randomiseras som en grupp till en av de två studiearmarna i ett tilldelningsförhållande på 1:1, genom en datorgenererad tilldelningssekvens som använder permuterade block och stratifiering för centrum. Blockstorlekarna kommer att variera slumpmässigt mellan 2 och 4 och det första värdet på randomiseringslistan vid varje center kommer att kasseras slumpmässigt med 50 % sannolikhet för att minska risken för att bryta allokeringsdöljningen. Randomisering kommer att fortsätta tills n=67 har uppnåtts i varje arm. Koder kommer att användas för att öka informationssekretessen och deltagarnas anonymitet. Behandlingstilldelning kommer att utföras utifrån dessa koder, av ett annat team vid Umeå universitets kliniska forskningscentrum (CRC). CRC kommer inte att släppa randomiseringsresultaten förrän deltagarna har rekryterats till studien och alla baslinje- och T0-bedömningar har slutförts. Processen kommer därmed att vara skild från patientinskrivningsprocessen på klinikerna. Deltagare, TARA-facilitatorer och standardbehandlingspersonal kan inte vara blinda för behandlingsallokering, men kliniska resultatbedömare och statistiska analytiker kommer att bli blinda.

Analys

Data från pilotgrupperna på varje plats kommer att analyseras och presenteras separat.

För RCT kommer analyserna att utföras efter att den sista deltagaren är ute och datainsamlingen vid T2 är klar. Inga interimsanalyser kommer att göras. Beskrivande statistik kommer att rapporteras med standardmått och baslinjeegenskaperna för de inkluderade deltagarna kommer att rapporteras per randomiseringsgrupp i en baslinjetabell.

Alla randomiserade deltagare kommer att inkluderas i huvudanalysen som kommer att utföras enligt intention to treat. Det primära resultatet RADS-2 totala råpoäng vid 3 månaders uppföljning (T1) syftar till att undersöka skillnaderna mellan de två behandlingsarmarna i minskning av depressiva symtom och kommer att analyseras med hjälp av blandade effekter modellering för att ta hänsyn till klustringen orsakad av partiell häckning . Den huvudsakliga modellen med blandade effekter kommer att inkludera fasta effekter för behandlingsallokering, RADS-2-poäng vid T0, åldersgrupp (dikotom, 15-17 och 18-22 år), studieplats och kön. Klustreffekten kommer att modelleras med hjälp av en slumpmässig intercept för varje interventionsgrupp.

Överlägsenhet kommer att fastställas om 95 % konfidensintervall inte överlappar mellan de två studiearmarna. Dessutom definieras en icke-underlägsenhetsmarginal som en total RADS-2 råpoängskillnad på 8 poäng. Utredarna anser att detta är den maximala kliniskt acceptabla skillnaden i ljuset av de andra potentiella fördelarna med TARA. Om överlägsenhet inte påvisas kommer ytterligare specifika ekvivalens- och icke-underlägsenhetsanalyser att utföras. Eftersom deltagare som drar sig tillbaka eller hoppar av kan ha en tendens att ha en brist på respons, är det troligt att användningen av hela analysuppsättningen är partisk mot att visa icke-underlägsenhet. Därför kommer en population per protokoll (definierad i studieprotokollet) att användas i denna analys. Dessutom, för att undvika att göra partiska slutsatser baserade på populationen per protokoll, kommer analysen också att utföras på avsikten att behandla populationen och icke-underlägsenhet kommer att slutföras om analyserna når liknande resultat.

Deltagare som inte dyker upp för T0-bedömning kommer inte att randomiseras och kommer att betraktas som externa avhopp. Deltagare som genomför T0-bedömning och hoppar av före randomisering kommer också att betraktas som externa avhopp. Deltagare som är randomiserade men inte dyker upp på behandling eller dyker upp men inte fullföljer den tilldelade behandlingen kommer att betraktas som internt avhopp och kommer att ingå i analysen. Alla deltagare som förlorats till uppföljning kommer att kontaktas och frågas om orsaken till avhoppet. Detta kommer att möjliggöra en jämförelse mellan studiearmarna angående orsakerna till avhopp och en undersökning av potentiella källor till bias i avgång.

Ytterligare känslighetsanalyser kommer att utföras på det primära resultatet för att testa resultatens robusthet.

Sekundära utfallsvariabler kommer att analyseras genom att använda liknande blandade effektmodeller som för det primära utfallet, och justering för T0-värdet för varje respektive utfall. Tidpunkt (T0, T1, T2) och allokeringen efter tidsinteraktion kommer att ingå som fasta effekter i dessa modeller.

Tidsplan

Rekryteringen till RCT har påbörjats. Den slutliga datainsamlingen vid T2 beräknas vara klar 2025.