Eficácia clínica do TARA em comparação com o tratamento padrão para adolescentes e adultos jovens com depressão (TARA)

O objetivo principal deste estudo é investigar a eficácia clínica do TARA no tratamento da depressão em adolescentes e adultos jovens, usando um projeto de ensaio controlado randomizado (RCT), com um grupo de controle ativo baseado no tratamento padrão (ST) para depressão em crianças e Psiquiatria do Adolescente (CAP) e Clínicas da Juventude (YC). Os objetivos secundários são: 1. identificar potenciais efeitos mediadores de regulação emocional melhorada, sono e flexibilidade psicológica no efeito do tratamento de TARA, 2. Investigar os efeitos dos dois braços de tratamento em bioindicadores para depressão, 3. Aumentar a compreensão do subjetivo experiência do início da depressão e até que ponto os tratamentos abordaram o que é percebido como impulsionador do início e manutenção da depressão.

O estudo foi concebido como um ECR de grupo paralelo multicêntrico parcialmente aninhado com dois braços de tratamento: 1) TARA e 2) ST, incluindo, entre outros, medicamentos antidepressivos, como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) e terapia cognitivo-comportamental. Os participantes são randomizados para um dos dois braços de tratamento, ambos entregues através da unidade CAP e YC local para onde os participantes estão sendo encaminhados, estão em lista de espera ou tratados. O estudo é planejado de acordo com os Itens Padrão do Protocolo: Recomendações para Estudos Intervencionistas (SPIRIT) e será analisado e relatado de acordo com as recomendações dos padrões consolidados de relatórios de estudos (CONSORT).

Participantes e procedimentos

Recrutamento, tratamento e coleta de dados serão realizados em três cidades no norte da Suécia, cada uma com 1-2 centros. Vários centros serão incluídos gradualmente no RCT, até que uma capacidade de recrutamento suficiente seja alcançada. Antes de incluir um novo centro, a implementação das diretrizes de Boas Práticas Clínicas, uma infraestrutura de pesquisa clínica e o treinamento da equipe de estudo devem ser satisfatórios e um teste piloto deve ter sido realizado em cada local para mostrar a viabilidade. Os investigadores pretendem recrutar participantes da unidade acadêmica especializada em psiquiatria infantil e adolescente (CAP) e da clínica comunitária ambulatorial para jovens (YC) na cidade universitária de Umeå (população 89.000), CAP e YC em Skellefteå (população 36.000) e CAP em Örnsköldsvik (população 33 000). A unidade CAP em Sundsvall (população 55.000) também está preparada para participação, este centro será ativado apenas se necessário para manter o ritmo de recrutamento. Dependendo da taxa geral de recrutamento e da viabilidade de implementação do protocolo de estudo nos diferentes locais, um ou vários locais podem ser omitidos.

Adolescentes e adultos jovens (15-22 anos de idade) com depressão serão recrutados para o RCT. Neste estudo, a depressão é definida como tendo um diagnóstico de transtorno depressivo maior (MDD) ou transtorno depressivo persistente (PDD) de acordo com o DSM 5 (distimia no DSM-IV) ou uma classificação clínica de depressão > 40 usando a Escala de Avaliação de Depressão Infantil - Revisada ( CDRS-R). O recrutamento é feito por três caminhos possíveis: 1) no momento de um encaminhamento de entrada, 2) pela equipe clínica que recruta potenciais participantes em sua primeira visita clínica, daqueles em lista de espera para tratamento ou durante o tratamento padrão em andamento e 3) por participantes respondendo a panfletos postados nas salas de espera locais e na clínica de saúde estudantil da Universidade de Umeå.

Aqueles que demonstrarem interesse em participar do estudo após receberem informações introdutórias, receberão informações mais detalhadas por telefone. Nesse momento, a avaliação inicial para elegibilidade também será realizada. Uma triagem adicional de elegibilidade é realizada online e pessoalmente (consulte os critérios de inclusão e exclusão). A decisão de incluir um participante no estudo será feita por um clínico do estudo com base nos critérios de elegibilidade e a decisão final em caso de incerteza será feita pelo PI.

Antes da inclusão final, os participantes fornecerão consentimento informado por escrito. Além disso, os pais/responsáveis ​​legais fornecerão consentimento informado por escrito para participantes menores de 18 anos. A participação no estudo é voluntária e pode ser cancelada pelo participante a qualquer momento.

Os participantes randomizados para o TARA que estão tomando medicação antidepressiva com sintomas depressivos mantidos receberão apoio de um psiquiatra infantil para descontinuar a medicação por um período de 2 a 4 semanas e iniciar o TARA como um tratamento independente. Aqueles que preferem continuar com a medicação antidepressiva e aqueles que requerem regimes de redução mais extensa ainda serão incluídos no estudo, entrarão no tratamento conforme alocado e serão analisados ​​de acordo com a intenção de tratamento.

Todos os ST serão realizados nas unidades CAP e YC locais e/ou serão entregues online. Qualquer piora dos sintomas durante o ST será tratada pela clínica de acordo com seus procedimentos padrão. O TARA será administrado como uma intervenção em grupo online e as rotinas para lidar com o aumento potencial dos sintomas de depressão durante o TARA são explicadas em detalhes no protocolo do estudo.

Procedimento de avaliação

Na linha de base, antes da inclusão, é concluído o auto-relato de antecedentes sociodemográficos, apoio social, sintomas dissociativos e eventos adversos na infância.

Após a inclusão e antes da randomização (T0), aos 3 meses (T1), aos 6 meses (T2) e aos 2 anos (T3) de T0, questionários adicionais de autorrelato são preenchidos, para detalhes, consulte as medidas de resultado. A classificação clínica da gravidade dos sintomas de depressão e do nível global de funcionamento é realizada em T0 e T1. Amostras de sangue e cabelo são coletadas e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é medida em T0 e T1.

Para um subgrupo de participantes selecionados aleatoriamente de ambos os braços do estudo nas populações Umeå YC/CAP, também serão realizadas 2-3 semanas de acelerometria em T0, 6 semanas no estudo (T0,5) e em T1. A aquisição de dados de ressonância magnética será realizada em T0 e T1 em aproximadamente n = 22 participantes selecionados aleatoriamente de cada braço do estudo das populações Umeå YC/CAP. A aquisição de dados de ressonância magnética não começará no início do estudo, mas será iniciada posteriormente.

Os participantes do TARA fornecerão uma breve autoavaliação e avaliação da sessão no início e no final de cada sessão. Além disso, para avaliar os efeitos de mediação da regulação emocional, sono e flexibilidade psicológica, três escalas de autorrelato serão administradas no meio do tratamento TARA.

Os participantes que não comparecerem à recolha de dados serão avisados ​​pela equipa de investigação através de email e/ou contacto telefónico.

Randomization

Quando 6 participantes elegíveis forem recrutados em um local de estudo, todos esses participantes serão submetidos a avaliações T0 em um período de 2 semanas. Em seguida, os participantes serão randomizados como um grupo para um dos dois braços do estudo em uma proporção de alocação de 1:1, por uma sequência de alocação gerada por computador usando blocos permutados e estratificação por centro. Os tamanhos dos blocos irão variar aleatoriamente entre 2 e 4 e o primeiro valor na lista de randomização em cada centro será descartado aleatoriamente com 50% de probabilidade para reduzir o risco de quebrar a ocultação de alocação. A randomização continuará até que n=67 tenha sido alcançado em cada braço. Serão utilizados códigos para aumentar a confidencialidade das informações e o anonimato dos participantes. A alocação do tratamento será realizada com base nesses códigos, por uma equipe diferente no centro de pesquisa clínica (CRC) da Universidade de Umeå. O CRC não divulgará os resultados da randomização até que os participantes tenham sido recrutados para o estudo e todas as avaliações de linha de base e T0 tenham sido concluídas. O processo será, portanto, separado do processo de inscrição do paciente nas clínicas. Os participantes, os facilitadores do TARA e o pessoal de tratamento padrão não podem ignorar a alocação do tratamento, mas os avaliadores de resultados clínicos e analistas estatísticos serão cegos.

Análise

Os dados dos grupos-piloto em cada local serão analisados ​​e apresentados separadamente.

Para o RCT, as análises serão realizadas após a saída do último participante e a coleta de dados em T2 estiver concluída. Nenhuma análise intermediária será realizada. Estatísticas descritivas serão relatadas usando medidas padrão e as características da linha de base dos participantes incluídos serão relatadas por grupo de randomização em uma tabela de linha de base.

Todos os participantes randomizados serão incluídos na análise principal que será realizada de acordo com a intenção de tratar. O desfecho primário RADS-2 total raw-score aos 3 meses de acompanhamento (T1) visa investigar as diferenças entre os dois braços de tratamento na redução dos sintomas depressivos e será analisado usando modelagem de efeitos mistos para explicar o agrupamento causado pelo aninhamento parcial . O principal modelo de efeitos mistos incluirá efeitos fixos para alocação de tratamento, pontuação RADS-2 em T0, faixa etária (dicotômica, 15-17 e 18-22 anos), local do estudo e sexo. O efeito de agrupamento será modelado usando uma interceptação aleatória para cada grupo de intervenção.

A superioridade será concluída se os intervalos de confiança de 95% não estiverem sobrepostos entre os dois braços do estudo. Além disso, uma margem de não inferioridade é definida como uma diferença total de pontuação bruta RADS-2 de 8 pontos. Os investigadores consideram que esta é a diferença clinicamente aceitável máxima à luz dos outros benefícios potenciais do TARA. Se a superioridade não for demonstrada, serão realizadas análises específicas adicionais de equivalência e não inferioridade. Uma vez que os participantes que se retiram ou desistem podem tender a não responder, usar o conjunto de análise completo tende a demonstrar não inferioridade. Portanto, uma população por protocolo (definida no protocolo do estudo) será utilizada nesta análise. Além disso, para evitar conclusões tendenciosas com base na população por protocolo, a análise também será realizada na intenção de tratar a população e a não inferioridade será concluída se as análises alcançarem resultados semelhantes.

Os participantes que não comparecerem para a avaliação T0 não serão randomizados e serão considerados desistentes externos. Os participantes que concluírem a avaliação T0 e desistirem antes da randomização também serão considerados desistentes externos. Os participantes que forem randomizados, mas não comparecerem ao tratamento ou comparecerem, mas não concluírem o tratamento alocado, serão considerados desistentes internos e serão incluídos na análise. Todos os participantes perdidos no acompanhamento serão contatados e questionados sobre o motivo da desistência. Isso permitirá uma comparação entre os braços do estudo em relação aos motivos do abandono e um exame das fontes potenciais de viés no atrito.

Análises de sensibilidade adicionais serão realizadas no resultado primário para testar a robustez dos resultados.

As variáveis ​​de resultado secundário serão analisadas usando modelos de efeitos mistos semelhantes aos do resultado primário e ajustando o valor T0 para cada resultado respectivo. O ponto de tempo (T0, T1, T2) e a alocação por interação de tempo serão incluídos como efeitos fixos nesses modelos.

Plano de tempo

O recrutamento para o RCT já começou. Estima-se que a coleta final de dados no T2 seja concluída em 2025.