Klinisk effektivitet av TARA sammenlignet med standardbehandling for ungdom og unge voksne med depresjon (TARA)

Hovedmålet med denne studien er å undersøke den kliniske effektiviteten til TARA i behandling av depresjon hos ungdom og unge voksne ved å bruke en Randomized Controlled Trial (RCT)-design, med en aktiv kontrollgruppe basert på standardbehandling (ST) for depresjon hos barn og ungdomspsykiatri (CAP) og ungdomsklinikker (YC). Sekundære mål er: 1. å identifisere potensielle medierende effekter av forbedret emosjonsregulering, søvn og psykologisk fleksibilitet på behandlingseffekten av TARA, 2. Undersøke effektene de to behandlingsarmene har på bioindikatorer for depresjon, 3. Øke forståelsen av den subjektive opplevelse av depresjonsdebut og i hvilken grad behandlingene tok for seg hva som oppleves å drive utbruddet og vedlikeholdet av depresjon.

Studien er designet som en delvis nestet multisenter parallell-gruppe RCT med to behandlingsarmer: 1) TARA og 2) ST, inkludert men ikke begrenset til antidepressiv medisin som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og kognitiv atferdsterapi. Deltakerne blir randomisert til en av de to behandlingsarmene, begge levert via den lokale CAP- og YC-enheten hvor deltakerne enten blir henvist til, er ventelistet eller behandlet. Studien er planlagt i henhold til Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) og vil bli analysert og rapportert i samsvar med anbefalingene i konsoliderte standarder for rapportering av studier (CONSORT).

Deltakere og prosedyrer

Rekruttering, behandling og datainnsamling vil foregå i tre byer i Nord-Sverige, hver med 1-2 sentre. Flere sentre vil inkluderes trinnvis i RCT, inntil tilstrekkelig rekrutteringskapasitet er nådd. Før et nytt senter inkluderes, må implementeringen av retningslinjer for god klinisk praksis, en klinisk forskningsinfrastruktur og opplæring av studiepersonell være tilfredsstillende, og en pilotforsøk vil ha blitt utført på hvert sted for å vise gjennomførbarhet. Etterforskerne har til hensikt å rekruttere deltakere fra Barne- og ungdomspsykiatriens (CAP) spesialiserte polikliniske akademiske enhet og ungdomspoliklinikken (YC) i universitetsbyen Umeå (befolkning 89 000), CAP og YC i Skellefteå (befolkning 36 000) og CAP i Örnsköldsvik (befolkning 33 000). CAP-enheten i Sundsvall (befolkning 55 000) er også forberedt for deltakelse, dette senteret vil kun aktiveres ved behov for å opprettholde rekrutteringstempoet. Avhengig av den generelle rekrutteringsgraden og gjennomførbarheten av implementering av studieprotokollen på de forskjellige stedene, kan ett eller flere av stedene utelates.

Ungdom og unge voksne (15-22 år) med depresjon vil bli rekruttert til RCT. I denne studien er depresjon definert som å ha en diagnose av alvorlig depressiv lidelse (MDD) eller vedvarende depressiv lidelse (PDD) i henhold til DSM 5 (dystymi i DSM-IV) eller en kliniker depresjonsvurdering >40 ved bruk av Children's Depression Rating Scale - Revidert ( CDRS-R). Rekrutteringen skjer gjennom tre mulige veier: 1) på tidspunktet for en innkommende henvisning, 2) av klinisk personale som rekrutterer potensielle deltakere ved sitt første kliniske besøk, fra de som står på venteliste for behandling, eller under pågående standardbehandling og 3) ved at deltakerne svarer på flyers som er lagt ut i de lokale venterom og på studenthelseklinikken ved Universitetet i Umeå.

De som viser interesse for å delta i studien etter å ha mottatt innledende informasjon, vil få mer detaljert informasjon over telefon. På det tidspunktet vil også innledende vurdering for kvalifisering bli utført. Ytterligere kvalifikasjonsscreening utføres deretter online og personlig (se inkluderings- og eksklusjonskriterier). Beslutningen om å inkludere en deltaker i studien vil bli tatt av en studie-kliniker på grunnlag av kvalifikasjonskriteriene og den endelige avgjørelsen i tilfelle usikkerhet vil bli tatt av PI.

Før endelig inkludering skal deltakerne gi skriftlig informert samtykke. I tillegg vil foreldre/foresatte gi skriftlig informert samtykke for deltakere som er <18 år. Studiedeltakelse er frivillig og kan kanselleres av deltakeren når som helst.

Deltakere randomisert til TARA som tar antidepressiv medisin med vedvarende depressive symptomer vil bli tilbudt støtte fra en barnepsykiater til å seponere medisinen over en periode på 2-4 uker og starte TARA som en frittstående behandling. De som foretrekker å fortsette sin antidepressive medisin og de som trenger mer omfattende nedtrappingsregimer vil fortsatt inkluderes i studien, gå inn i behandling som tildelt og analyseres i henhold til intensjonen om å behandle design.

Alle ST vil finne sted ved de lokale CAP- og YC-enhetene og/eller leveres online. Eventuell forverring av symptomene under ST vil bli håndtert av klinikken i henhold til deres standardprosedyrer. TARA vil bli levert som en online gruppeintervensjon og rutiner for håndtering av potensiell økning av depresjonssymptomer under TARA er forklart i detalj i studieprotokollen.

Vurderingsprosedyre

Ved baseline, før inkludering, fullføres selvrapportering av sosiodemografisk bakgrunn, sosial støtte, dissosiative symptomer og uønskede barndomshendelser.

Etter inkludering og før randomisering (T0), ved 3 måneder (T1), ved 6 måneder (T2) og ved 2 år (T3) fra T0 fylles ytterligere selvrapporteringsspørreskjemaer ut, for detaljer se utfallsmål. Klinikervurdering av alvorlighetsgraden av depresjonssymptomer og globalt funksjonsnivå er utført ved T0 og T1. Blod- og hårprøver tas og hjertefrekvensvariabilitet (HRV) måles ved T0 og T1.

For en undergruppe av tilfeldig utvalgte deltakere fra begge studiearmene i Umeå YC/CAP-populasjonene vil det også bli utført 2-3 ukers akselerometri ved T0, 6 uker inn i studien (T0,5) og ved T1. MR-datainnsamling vil bli utført ved T0 og T1 i omtrent n=22 tilfeldig utvalgte deltakere fra hver studiearm fra Umeå YC/CAP-populasjonene. MR-datainnsamling vil ikke starte ved begynnelsen av studien, men vil bli igangsatt på et senere tidspunkt.

TARA-deltakerne vil gi en kort selvevaluering og øktevaluering i begynnelsen og slutten av hver økt. I tillegg, for å evaluere medieringseffekter av følelsesregulering, søvn og psykologisk fleksibilitet vil tre selvrapporteringsskalaer bli administrert halvveis i TARA-behandlingen.

Deltakere som ikke møter til datainnsamling vil bli påminnet av forskerteamet via e-post og/eller telefonkontakt.

Randomisering

Når 6 kvalifiserte deltakere har blitt rekruttert ved et studiested, vil disse deltakerne alle gjennomgå T0-vurderinger innen en periode på 2 uker. Deretter vil deltakerne bli randomisert som en gruppe til en av de to studiearmene i et allokeringsforhold på 1:1, ved hjelp av en datamaskingenerert tildelingssekvens ved bruk av permuterte blokker og stratifisering for senter. Blokkstørrelser vil variere tilfeldig mellom 2 og 4 og den første verdien på randomiseringslisten ved hvert senter vil bli forkastet tilfeldig med 50 % sannsynlighet for å redusere risikoen for å bryte tildelingsfortielsen. Randomisering vil fortsette til n=67 er nådd i hver arm. Koder vil bli brukt for å øke informasjonens konfidensialitet og deltakernes anonymitet. Behandlingstildeling vil bli utført på grunnlag av disse kodene, av et annet team ved Umeå universitets kliniske forskningssenter (CRC). CRC vil ikke frigi randomiseringsresultatene før deltakerne har blitt rekruttert til studien og alle baseline- og T0-vurderinger er fullført. Prosessen vil dermed være atskilt fra pasientregistreringsprosessen ved klinikkene. Deltakere, TARA-tilretteleggere og standardbehandlingspersonell kan ikke være blinde for behandlingstildeling, men kliniske resultatbedømmere og statistiske analytikere vil bli blindet.

Analyse

Data fra pilotgruppene på hvert sted vil bli analysert og presentert separat.

For RCT vil analysene utføres etter at siste deltaker er ute og datainnsamlingen ved T2 er fullført. Det vil ikke bli gjennomført foreløpige analyser. Beskrivende statistikk vil bli rapportert ved bruk av standardmål og baseline-karakteristikkene til de inkluderte deltakerne vil bli rapportert per randomiseringsgruppe i en baseline-tabell.

Alle randomiserte deltakere vil bli inkludert i hovedanalysen som skal utføres i henhold til intensjon om å behandle. Det primære resultatet RADS-2 total råscore ved 3 måneders oppfølging (T1) har som mål å undersøke forskjellene mellom de to behandlingsarmene i reduksjon av depressive symptomer og vil bli analysert ved bruk av blandede effekter modellering for å ta hensyn til grupperingen forårsaket av delvis hekking . Hovedmodellen for blandingseffekter vil inkludere faste effekter for behandlingstildeling, RADS-2-score ved T0, aldersgruppe (dikotom, 15-17 og 18-22 år), studiested og kjønn. Klyngeeffekten vil bli modellert ved hjelp av et tilfeldig avskjæring for hver intervensjonsgruppe.

Overlegenhet vil bli konkludert hvis 95 % konfidensintervaller ikke overlapper mellom de to studiearmene. I tillegg er en ikke-mindreverdighetsmargin definert som en total RADS-2 råscoreforskjell på 8 poeng. Etterforskerne anser dette for å være den maksimale klinisk akseptable forskjellen i lys av de andre potensielle fordelene med TARA. Hvis overlegenhet ikke er påvist, vil ytterligere spesifikke ekvivalens- og ikke-underlegenhetsanalyser bli utført. Siden deltakere som trekker seg eller dropper ut kan ha en tendens til å ha mangel på respons, vil bruk av hele analysesettet sannsynligvis være partisk mot å demonstrere ikke-underlegenhet. Derfor vil en per-protokollpopulasjon (definert i studieprotokollen) bli brukt i denne analysen. I tillegg, for å unngå forutinntatte konklusjoner basert på populasjonen per protokoll, vil analysen også bli utført på intensjonen om å behandle populasjonen, og ikke-underlegenhet vil bli konkludert hvis analysene når lignende resultater.

Deltakere som ikke møter til T0-vurdering vil ikke bli randomisert og vil bli vurdert som eksterne frafall. Deltakere som gjennomfører T0-vurdering og dropper ut før randomisering vil også regnes som eksterne frafall. Deltakere som er randomisert men ikke møter til behandling eller møter opp men ikke fullfører den tildelte behandlingen vil bli vurdert som internt frafall og vil bli inkludert i analysen. Alle deltakere som mister oppfølgingen vil bli kontaktet og spurt om årsaken til frafallet. Dette vil muliggjøre en sammenligning mellom studiearmene angående årsaker til frafall og en undersøkelse av potensielle kilder til skjevhet i avgang.

Ytterligere sensitivitetsanalyser vil bli utført på det primære resultatet for å teste robustheten til funnene.

Sekundære utfallsvariabler vil bli analysert ved å bruke lignende blandingseffektmodeller som for primærutfallet, og justere for T0-verdien for hvert respektive utfall. Tidspunkt (T0, T1, T2) og allokering etter tidsinteraksjon vil inngå som faste effekter i disse modellene.

Timeplan

Rekrutteringen til RCT har startet. Den endelige datainnsamlingen ved T2 er beregnet å være ferdig i 2025.