Efficacia clinica di TARA rispetto al trattamento standard per adolescenti e giovani adulti affetti da depressione (TARA)

Lo scopo principale di questo studio è quello di indagare l'efficacia clinica di TARA nel trattamento della depressione negli adolescenti e nei giovani adulti utilizzando un disegno di studio controllato randomizzato (RCT), con un gruppo di controllo attivo basato sul trattamento standard (ST) per la depressione nel bambino e Adolescent Psychiatry (CAP) e Youth Clinics (YC). Gli obiettivi secondari sono: 1. identificare i potenziali effetti di mediazione di una migliore regolazione delle emozioni, del sonno e della flessibilità psicologica sull'effetto del trattamento di TARA, 2. indagare sugli effetti dei due bracci di trattamento sui bioindicatori per la depressione, 3. aumentare la comprensione del soggettivo esperienza dell'insorgenza della depressione e in che misura i trattamenti hanno affrontato ciò che è percepito per guidare l'insorgenza e il mantenimento della depressione.

Lo studio è concepito come un RCT multicentrico a gruppi paralleli parzialmente nidificato con due bracci di trattamento: 1) TARA e 2) ST, inclusi ma non limitati a farmaci antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e la terapia cognitivo comportamentale. I partecipanti vengono randomizzati a uno dei due bracci di trattamento, entrambi consegnati tramite l'unità locale CAP e YC a cui i partecipanti vengono indirizzati, sono in lista di attesa o trattati. Lo studio è pianificato in conformità con gli Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) e sarà analizzato e riportato in conformità con le raccomandazioni negli standard consolidati di reporting trial (CONSORT).

Partecipanti e procedure

Il reclutamento, il trattamento e la raccolta dei dati saranno condotti in tre città nel nord della Svezia, ciascuna con 1-2 centri. Diversi centri saranno inclusi gradualmente nell'RCT, fino al raggiungimento di una sufficiente capacità di reclutamento. Prima di includere un nuovo centro, l'implementazione delle linee guida di buona pratica clinica, un'infrastruttura di ricerca clinica e la formazione del personale dello studio devono essere soddisfacenti e in ogni sito sarà condotto un test pilota per dimostrarne la fattibilità. Gli investigatori intendono reclutare partecipanti dall'unità accademica ambulatoriale specializzata in psichiatria infantile e adolescenziale (CAP) e dalla clinica della comunità ambulatoriale giovanile (YC) nella città universitaria di Umeå (popolazione 89.000), CAP e YC a Skellefteå (popolazione 36.000) e PAC a Örnsköldsvik (popolazione 33 000). Anche l'unità CAP di Sundsvall (55.000 abitanti) è preparata per la partecipazione, questo centro sarà attivato solo se necessario per mantenere il ritmo del reclutamento. A seconda del tasso di reclutamento generale e della fattibilità dell'attuazione del protocollo di studio nei diversi siti, uno o più siti possono essere omessi.

Adolescenti e giovani adulti (15-22 anni) con depressione saranno reclutati nell'RCT. In questo studio la depressione è definita come avere una diagnosi di disturbo depressivo maggiore (MDD) o disturbo depressivo persistente (PDD) secondo il DSM 5 (distimia nel DSM-IV) o una valutazione clinica della depressione >40 utilizzando la Children's Depression Rating Scale - Revised ( CDRS-R). Il reclutamento avviene attraverso tre possibili percorsi: 1) al momento di un rinvio in arrivo, 2) da parte del personale clinico che recluta potenziali partecipanti alla loro prima visita clinica, da quelli in lista di attesa per il trattamento o durante il trattamento standard in corso e 3) dai partecipanti che hanno risposto ai volantini affissi nelle sale d'attesa locali e presso la clinica sanitaria studentesca dell'Università di Umeå.

Coloro che mostrano interesse a partecipare allo studio dopo aver ricevuto informazioni introduttive, riceveranno informazioni più dettagliate per telefono. In quel momento verrà eseguita anche la valutazione iniziale per l'ammissibilità. Un ulteriore screening di ammissibilità viene quindi eseguito online e di persona (vedere i criteri di inclusione ed esclusione). La decisione di includere un partecipante nello studio sarà presa da un clinico dello studio sulla base dei criteri di ammissibilità e la decisione finale in caso di incertezza sarà presa dal PI.

Prima dell'inclusione finale, i partecipanti forniranno il consenso informato scritto. Inoltre, i genitori/tutori legali forniranno il consenso informato scritto per i partecipanti di età inferiore ai 18 anni. La partecipazione allo studio è volontaria e può essere annullata dal partecipante in qualsiasi momento.

Ai partecipanti randomizzati a TARA che stanno assumendo farmaci antidepressivi con sintomi depressivi mantenuti verrà offerto il supporto di uno psichiatra infantile per interrompere il trattamento per un periodo di 2-4 settimane e iniziare TARA come trattamento autonomo. Coloro che preferiscono continuare il loro trattamento antidepressivo e coloro che richiedono regimi di riduzione graduale più estesi saranno comunque inclusi nello studio, entreranno in trattamento come assegnato e saranno analizzati in base all'intenzione di trattare il disegno.

Tutti gli ST si svolgeranno presso le unità locali CAP e YC e/o saranno consegnati online. Qualsiasi peggioramento dei sintomi durante il ST sarà gestito dalla clinica secondo le loro procedure standard. TARA verrà fornito come intervento di gruppo online e le routine per gestire il potenziale aumento dei sintomi della depressione durante TARA sono spiegate in dettaglio nel protocollo dello studio.

Procedura di valutazione

Al basale, prima dell'inclusione, è stata completata l'autovalutazione del background sociodemografico, del supporto sociale, dei sintomi dissociativi e degli eventi avversi dell'infanzia.

Dopo l'inclusione e prima della randomizzazione (T0), a 3 mesi (T1), a 6 mesi (T2) ea 2 anni (T3) da T0 vengono completati ulteriori questionari self-report, per i dettagli vedere le misure di esito. La valutazione clinica della gravità dei sintomi della depressione e del livello globale di funzionamento è condotta a T0 e T1. Vengono raccolti campioni di sangue e capelli e la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) viene misurata a T0 e T1.

Per un sottogruppo di partecipanti selezionati in modo casuale da entrambi i bracci dello studio nelle popolazioni Umeå YC/CAP verrà effettuata anche un'accelerometria di 2-3 settimane a T0, 6 settimane dall'inizio dello studio (T0,5) e a T1. L'acquisizione dei dati MRI sarà eseguita a T0 e T1 in circa n=22 partecipanti selezionati casualmente da ciascun braccio dello studio dalle popolazioni Umeå YC/CAP. L'acquisizione dei dati MRI non inizierà all'inizio dello studio ma verrà avviata in un secondo momento.

I partecipanti a TARA forniranno una breve autovalutazione e valutazione della sessione all'inizio e alla fine di ogni sessione. Inoltre, per valutare gli effetti di mediazione della regolazione delle emozioni, del sonno e della flessibilità psicologica, verranno somministrate tre scale di autovalutazione a metà del trattamento TARA.

I partecipanti che non si presenteranno per la raccolta dei dati saranno ricordati dal team di ricerca tramite e-mail e/o contatto telefonico.

Randomizzazione

Quando 6 partecipanti idonei sono stati reclutati presso un sito di studio, questi partecipanti saranno tutti sottoposti a valutazioni T0 entro un periodo di 2 settimane. Successivamente, i partecipanti verranno randomizzati come gruppo a uno dei due bracci dello studio in un rapporto di allocazione 1: 1, mediante una sequenza di allocazione generata dal computer utilizzando blocchi permutati e stratificazione per centro. Le dimensioni dei blocchi varieranno casualmente tra 2 e 4 e il primo valore nell'elenco di randomizzazione in ciascun centro verrà scartato a caso con una probabilità del 50% per ridurre il rischio di rompere l'occultamento dell'allocazione. La randomizzazione continuerà fino al raggiungimento di n=67 in ciascun braccio. I codici verranno utilizzati per aumentare la riservatezza delle informazioni e l'anonimato dei partecipanti. L'assegnazione del trattamento sarà effettuata sulla base di questi codici, da un altro team presso il centro di ricerca clinica dell'Università di Umeå (CRC). Il CRC non rilascerà i risultati della randomizzazione fino a quando i partecipanti non saranno stati reclutati nello studio e tutte le valutazioni di base e T0 non saranno state completate. Il processo sarà quindi separato dal processo di registrazione dei pazienti presso le cliniche. I partecipanti, i facilitatori TARA e il personale di trattamento standard non possono essere ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento, ma i valutatori dei risultati clinici e gli analisti statistici saranno ciechi.

Analisi

I dati dei gruppi pilota in ciascun sito saranno analizzati e presentati separatamente.

Per l'RCT, le analisi verranno eseguite dopo che l'ultimo partecipante è fuori e la raccolta dei dati al T2 è completa. Non saranno condotte analisi intermedie. Verranno riportate statistiche descrittive utilizzando misure standard e le caratteristiche di base dei partecipanti inclusi verranno riportate per gruppo di randomizzazione in una tabella di base.

Tutti i partecipanti randomizzati saranno inclusi nell'analisi principale che verrà eseguita in base all'intenzione di trattare. L'esito primario RADS-2 total raw-score a 3 mesi di follow-up (T1) mira a indagare le differenze tra i due bracci di trattamento nella riduzione dei sintomi depressivi e sarà analizzato utilizzando modelli di effetti misti per tenere conto del raggruppamento causato dall'annidamento parziale . Il principale modello di effetti misti includerà effetti fissi per l'allocazione del trattamento, punteggio RADS-2 a T0, gruppo di età (dicotomico, 15-17 e 18-22 anni), sede dello studio e sesso. L'effetto di clustering sarà modellato utilizzando un'intercetta casuale per ciascun gruppo di intervento.

La superiorità sarà conclusa se gli intervalli di confidenza al 95% non si sovrappongono tra i due bracci dello studio. Inoltre, un margine di non inferiorità è definito come una differenza di punteggio RADS-2 totale di 8 punti. I ricercatori ritengono che questa sia la massima differenza clinicamente accettabile alla luce degli altri potenziali benefici di TARA. Se la superiorità non è dimostrata, verranno eseguite ulteriori analisi specifiche di equivalenza e non inferiorità. Poiché i partecipanti che si ritirano o abbandonano possono tendere ad avere una mancanza di risposta, è probabile che l'utilizzo dell'intero set di analisi sia orientato a dimostrare la non inferiorità. Pertanto, in questa analisi verrà utilizzata una popolazione per protocollo (definita nel protocollo di studio). Inoltre, per evitare di trarre conclusioni distorte basate sulla popolazione per protocollo, l'analisi verrà eseguita anche sull'intenzione di trattare la popolazione e si concluderà la non inferiorità se le analisi raggiungono risultati simili.

I partecipanti che non si presentano per la valutazione T0 non saranno randomizzati e saranno considerati abbandoni esterni. Anche i partecipanti che completano la valutazione T0 e abbandonano prima della randomizzazione saranno considerati abbandoni esterni. I partecipanti che sono randomizzati ma non si presentano per il trattamento o si presentano ma non completano il trattamento assegnato saranno considerati abbandoni interni e saranno inclusi nell'analisi. Tutti i partecipanti persi al follow-up verranno contattati e interrogati sul motivo dell'abbandono. Ciò consentirà un confronto tra i bracci dello studio per quanto riguarda i motivi dell'abbandono e un esame delle potenziali fonti di bias nell'attrito.

Ulteriori analisi di sensibilità saranno eseguite sull'esito primario per testare la robustezza dei risultati.

Le variabili di esito secondario saranno analizzate utilizzando modelli di effetti misti simili a quelli dell'esito primario e aggiustando per il valore T0 per ogni rispettivo esito. I punti temporali (T0, T1, T2) e l'allocazione per interazione temporale saranno inclusi come effetti fissi in questi modelli.

Pianificazione del tempo

Il reclutamento per l'RCT è iniziato. Si stima che la raccolta dati finale al T2 sarà completata nel 2025.