Mitochondriální DAMP jako mechanické biomarkery zánětu sliznice u Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy (MUSIC)

Hypotézou je, že mitochondriální DAMP jsou dobrými mechanistickými biomarkery pro zánět sliznice a hojení u IBD.

Kompletní slizniční zhojení (úplné vymizení a absence ulcerací ve střevě) je nejvyhledávanějším léčebným cílem s nejlepšími dlouhodobými dopady na prognózu.

Dosud lékaři IBD spoléhají na (1) klinické příznaky (jak se pacienti cítí, jejich střevní návyky, přítomnost krve ve stolici), (2) klinické testy, jako je kalprotektin ve stolici (FC) a krevní C-reaktivní protein (CRP), aby informovat sebe i pacienty o tom, jak dobře funguje léčba drogami, a co je důležité, zda se vředy a záněty pozorované ve střevní výstelce zahojily nebo ne.

Současné důkazy ukazují, že tyto přístupy nejsou plně informativní. Například 30 % pacientů s významným subjektivním zlepšením jejich symptomů po léčbě aktivní CD má známky aktivního zánětu ve střevní výstelce při dalším hodnocení pomocí ileokolonoskopie. Testy krve a stolice k predikci hojení sliznice jsou užitečné pouze v přibližně 60–70 % a jsou velmi omezené, protože vedou lékaře k tomu, jak vážně je zánět střevní stěny během aktivní IBD.

Přímá vizualizace pomocí ileokolonoskopie nebo flexibilní sigmoidoskopie je nejpřesnějším přístupem k posouzení aktivity onemocnění a hojení sliznice v reakci na lékařskou léčbu. Tím, že přesně ví, jak zánět střevní stěny reaguje na léčbu, může lékař pacienta s IBD přesně zvládnout (buď změnou dávky a typu léčby a tím, zda pokračovat s drahými, silnými léky s potenciálně závažnými vedlejšími účinky). V reálném světě je však obtížné provádět následné endoskopické testy, protože jsou drahé a my postrádáme kapacitu k provedení těchto vyšetření v rámci NHS.

Cíle projektu

Hlavním cílem studie MUSIC je prozkoumat roli mitochondriálních DAMP v klinice jako indikátoru zánětu střeva a následného hojení sliznice v reakci na medikamentózní léčbu u IBD.

Zadruhé budou provedeny další vědecké studie s použitím vzorků krve, stolice, slin a biopsií střev, aby se zjistilo, jak mitochondriální DAMP (a všechny známé biomarkery a biologická data, jako je genetika) přispívají k abnormálnímu rozvoji střevního zánětu u IBD.

Primární výzkumné otázky:

• Předpovídají mitochondriální DAMP aktivitu a závažnost zánětu IBD?
• Odráží normalizace mitochondriálních DAMP kompletní endoskopické zhojení sliznice u IBD?
• Jak se mitochondriální DAMP ve srovnání se současnými biomarkery (FC, CRP) a klinickými příznaky (HBI/Mayo skóre) při hodnocení zánětu IBD a hojení sliznic?
• Lze vyvinout jednoduchý model rozhodování pro predikci hojení sliznic na základě mitochondriálních DAMP spolu s relevantními biologickými údaji, jako je genetika, krevní transkriptomika, mikrobiom; a současné klinické biomarkery, jako je kalprotektin, fekální hemoglobin a krevní CRP?

Sekundární výzkumné otázky:

• Jak se mitochondriální DAMP uvolňují z buněk ve střevě IBD?
• Jaké typy buněk jsou důležité při mitochondriálním uvolňování DAMP? V postiženém IBD střevě existuje mnoho forem zánětlivých buněk (např. makrofágy, epiteliální, neutrofily). Je možné, že různé typy buněk mohou obsahovat více zánětlivých DAMP.
• Které typy mitochondriálních DAMP jsou důležité při vyvolání zánětu? Mohou mitochondriální DAMP určit konkrétní základní genetickou náchylnost (např. autofagie) nebo zánětlivý mechanismus u IBD?

Odůvodnění

Cílem je prozkoumat užitečnost mitochondriálních DAMP ve dvou klinicky relevantních scénářích: (a) Jak závažné nebo aktivní je onemocnění? (b) Jak dobře léčíme IBD? - s endoskopickými koncovými body zánětu sliznice a hojení. Jednoduché endoskopické skóre pro Crohnovu chorobu (SES-CD) a endoskopické Mayo skóre (eMS) budou použity pro CD a UC. Oba byly ověřeny a široce používány ve výzkumu a v klinických studiích. Pomocí těchto objektivních endoskopických koncových bodů lze mtDAMP (a v kombinaci se současnými biomarkery FC a CRP) testovat v celé řadě zánětů sliznic (úplné zhojení až těžké).

Kromě toho bude zkoumáno, zda mitochondriální DAMP mohou identifikovat subklinický patogenní mechanismus (např. [a] defektní autofagie k vyčištění poškozených mitochondrií; [b] deregulovaná vrozená imunitní odpověď na mitochondriální DAMP.) Tato data připraví cestu pro budoucí použití mitochondriálních biomarkerů DAMP jako součást stratifikovaného přístupu pro nové léčby zaměřené na mitochondriální DAMP a jejich následné zánětlivé mechanismy u IBD.

Studijní populace

V současné době v rámci obvyklé péče NHS jsou všichni pacienti s aktivní IBD, zejména ti, u kterých je zahájena biologická nebo imunomodulační léčba, sledováni, kde budou mít dokumentaci aktivity onemocnění (Harvey Bradshaw Index [HBI] nebo UC Mayo Score [MS], stolice kalprotektin, C-reaktivní protein, albumin a krevní obraz), aby bylo možné posoudit jejich pohodu a odpověď na lékařskou léčbu.

S MUSIC budou pacienti prospektivně sledováni (v souladu s obvyklou klinickou péčí NHS výše) a dostanou další endoskopické sledování k posouzení hojení sliznice v reakci na lékařskou léčbu. Studie MUSIC tedy začlení prospektivní endoskopické hodnocení zánětu sliznice a hojení sliznic do klinik IBD.

Nábor a následná klinická data a odběr vzorků se uskuteční v 0, 3, 6, 9 a 12 měsících.