Mitokondrioiden DAMP:t limakalvotulehduksen mekaanisina biomarkkereina Crohnin taudissa ja haavaisessa paksusuolitulehduksessa (MUSIC)

Hypoteesi on, että mitokondrioiden DAMP:t ovat hyviä mekaanisia biomarkkereita limakalvotulehdukselle ja IBD:n paranemiselle.

Täydellinen limakalvon paraneminen (täydellinen liukeneminen ja haavaumien puuttuminen suolistossa) on halutuin hoitotavoite, jolla on paras pitkän aikavälin vaikutus ennusteeseen.

Tähän asti IBD-kliinikot luottavat (1) kliinisiin oireisiin (potilaiden tuntemukset, suolistotottumukset, veren esiintyminen ulosteessa), (2) kliinisiin testeihin, kuten ulosteen kalprotektiiniin (FC) ja veren C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP). kertovat sekä itselleen että potilaille, kuinka hyvin lääkehoito toimii ja mikä tärkeintä, ovatko suoliston limakalvon haavaumat ja tulehdukset parantuneet vai eivät.

Nykyiset todisteet osoittavat, että nämä lähestymistavat eivät ole täysin informatiivisia. Esimerkiksi 30 %:lla potilaista, joiden oireet paranivat merkittävästi subjektiivisesti aktiivisen CD:n hoidon jälkeen, on näyttöä aktiivisesta tulehduksesta suoliston limakalvoissa, kun niitä arvioidaan edelleen ileokolonoskopialla. Veri- ja ulostetestit limakalvojen paranemisen ennustamiseksi ovat hyödyllisiä vain noin 60–70 %:lla ja hyvin rajoitetusti, kun ne ohjaavat lääkäreitä siitä, kuinka vakavasti tulehtunut suolen seinämä on aktiivisen IBD:n aikana.

Suora visualisointi ileokolonoskopialla tai joustavalla sigmoidoskopialla on tarkin tapa arvioida sairauden aktiivisuutta ja limakalvojen paranemista vasteena lääketieteelliseen hoitoon. Kun lääkäri tietää tarkasti, kuinka suolen seinämän tulehdus reagoi hoitoon, hän voi hoitaa IBD-potilasta tarkasti (joko muuttamalla annosta ja hoidon tyyppiä sekä jatkamallako kalliilla, vahvoilla lääkkeillä, joilla on mahdollisesti vakavia sivuvaikutuksia). Todellisessa maailmassa seurantaandoskooppisia testejä on kuitenkin vaikea suorittaa, koska ne ovat kalliita ja meillä ei ole kapasiteettia suorittaa näitä tutkimuksia NHS:ssä.

Projektin tavoitteet

MUSIC-tutkimuksen päätavoite on tutkia mitokondrioiden DAMP:iden roolia klinikalla suoliston tulehduksen ja myöhemmän limakalvon paranemisen indikaattorina vasteena IBD:n lääkehoitoon.

Toiseksi tieteellisiä lisätutkimuksia suoritetaan käyttämällä veri-, uloste-, sylki- ja suoliston biopsianäytteitä sen tutkimiseksi, kuinka mitokondrioiden DAMP:t (ja kaikki tunnetut biomarkkerit ja biologiset tiedot, kuten genetiikka) vaikuttavat suoliston tulehduksen epänormaaliin kehittymiseen IBD:ssä.

Ensisijaiset tutkimuskysymykset:

• Ennustavatko mitokondrioiden DAMP:t IBD-tulehduksen aktiivisuutta ja vakavuutta?
• Kuvaako mitokondrioiden DAMP:ien normalisoituminen täydellistä endoskooppista limakalvon paranemista IBD:ssä?
• Miten mitokondrioiden DAMP:t verrataan nykyisiin biomarkkereihin (FC, CRP) ja kliinisiin oireisiin (HBI/Mayo Score) arvioitaessa IBD-tulehdusta ja limakalvojen paranemista?
• Voidaanko yksinkertaista päätöksentekomallia kehittää limakalvojen paranemisen ennustamiseksi mitokondrioiden DAMP:ien sekä asiaankuuluvien biologisten tietojen, kuten genetiikan, veren transkriptomiikan, mikrobiomin, perusteella? ja nykyiset kliiniset biomarkkerit, kuten kalprotektiini, ulosteen hemoglobiini ja veren CRP?

Toissijaiset tutkimuskysymykset:

• Kuinka mitokondriaaliset DAMP:t vapautuvat IBD-suolen soluista?
• Millaiset solut ovat tärkeitä mitokondrioiden DAMP:n vapautumisessa? Sairastuneessa IBD-suolessa on monia tulehduksellisten solujen muotoja (esim. makrofagit, epiteeli, neutrofiilit). On mahdollista, että eri solutyypit voivat sisältää enemmän tulehduksellisia DAMP:eja.
• Minkä tyyppiset mitokondrioiden DAMP:t ovat tärkeitä tulehduksen aiheuttamisessa? Voivatko mitokondrioiden DAMP:t määrittää tietyn taustalla olevan geneettisen alttiuden (esim. autofagia) tai tulehdusmekanismi IBD:ssä?

Perustelut

Tarkoituksena on tutkia mitokondrioiden DAMP:ien käyttökelpoisuutta kahdessa kliinisesti merkityksellisessä skenaariossa: (a) Kuinka vakava tai aktiivinen sairaus on? (b) Kuinka hyvin IBD:tä hoidetaan? - endoskooppisena päätepisteenä limakalvon tulehdus ja vastaavasti paraneminen. Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) ja Endoscopic Mayo Score (eMS) käytetään vastaavasti CD:ssä ja UC:ssa. Molemmat on validoitu ja käytetty laajasti tutkimuksessa ja kliinisissä kokeissa. Käyttämällä näitä objektiivisia endoskooppisia päätepisteitä mtDAMP:t (ja yhdessä nykyisten biomarkkerien FC ja CRP kanssa) voidaan testata eri limakalvotulehduksissa (täydestä paranemisesta vaikeaan).

Tämän lisäksi tutkitaan, pystyvätkö mitokondrioiden DAMP:t tunnistamaan subkliinisen patogeenisen mekanismin (esim. [a] viallinen autofagia vaurioituneiden mitokondrioiden puhdistamiseksi; [b] dereguloitu synnynnäinen immuunivaste mitokondrioiden DAMP:ille.) Nämä tiedot tasoittavat tietä mitokondrioiden DAMP-biomarkkereiden tulevalle käytölle osana kerrostettua lähestymistapaa uusille hoidoille, jotka on suunnattu mitokondrioiden DAMP:iin ja niiden myöhempään tulehdusmekanismeihin IBD:ssä.

Tutkimusväestö

Tällä hetkellä tavanomaisessa NHS-hoidossa kaikkia potilaita, joilla on aktiivinen IBD, erityisesti niitä, joille aloitetaan biologinen tai immunomodulaattorihoito, seurataan, jossa heillä on dokumentaatio sairauden aktiivisuudesta (Harvey Bradshaw -indeksi [HBI] tai UC Mayo Score [MS], uloste). kalprotektiini, C-reaktiivinen proteiini, albumiini ja verenkuva) arvioidakseen heidän hyvinvointiaan ja vastetta lääketieteelliseen hoitoon.

MUSICin avulla potilaita seurataan prospektiivisesti (yhdenmukaisesti yllä olevan NHS:n tavanomaisen kliinisen hoidon mukaisesti) ja he saavat ylimääräistä endoskooppista seurantaa limakalvojen paranemisen arvioimiseksi vasteena lääketieteelliseen hoitoon. Siten MUSIC-tutkimukseen sisällytetään tulevaisuuden endoskooppinen arviointi limakalvon tulehduksesta ja limakalvon paranemisesta IBD-klinikoissa.

Rekrytointi ja myöhemmät kliiniset tiedot ja näytteenotto tapahtuu 0, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua.