Mitochondrialne DAMP jako mechanistyczne biomarkery zapalenia błony śluzowej w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (MUSIC)

Hipoteza jest taka, że ​​mitochondrialne DAMP są dobrymi mechanistycznymi biomarkerami zapalenia błony śluzowej i gojenia w IBD.

Całkowite wygojenie błony śluzowej (całkowite ustąpienie i brak owrzodzeń w jelicie) jest najbardziej poszukiwanym celem leczenia z najlepszymi długoterminowymi implikacjami w rokowaniu.

Do tej pory klinicyści zajmujący się nieswoistym zapaleniem jelit polegali na (1) objawach klinicznych (jak się czują pacjenci, ich rytm wypróżnień, obecność krwi w stolcu), (2) badaniach klinicznych, takich jak kalprotektyna w kale (FC) i białko C-reaktywne (CRP) we krwi, aby poinformować zarówno siebie, jak i pacjentów, jak dobrze działa leczenie farmakologiczne i, co ważne, czy owrzodzenia i stany zapalne widoczne w wyściółce jelita zostały wyleczone, czy nie.

Obecne dowody wskazują, że podejścia te nie są w pełni informacyjne. Na przykład u 30% pacjentów, u których nastąpiła znaczna subiektywna poprawa objawów po leczeniu czynnej postaci celiakii, po dalszej ocenie za pomocą ileo-kolonoskopii wykazano aktywne zapalenie błony śluzowej jelita. Badania krwi i kału do przewidywania gojenia błony śluzowej są przydatne tylko w około 60-70% i są bardzo ograniczone, jako wskazówki dla lekarzy, jak ciężki jest stan zapalny ściany jelita podczas aktywnego IBD.

Bezpośrednia wizualizacja za pomocą ileo-kolonoskopii lub elastycznej sigmoidoskopii jest najdokładniejszym podejściem do oceny aktywności choroby i gojenia błony śluzowej w odpowiedzi na leczenie. Wiedząc dokładnie, jak zapalenie ściany jelita reaguje na leczenie, klinicysta może dokładnie zarządzać pacjentem z IBD (albo zmieniając dawkę i rodzaj leczenia, albo kontynuując drogie, silne leki z potencjalnie poważnymi skutkami ubocznymi). Jednak w prawdziwym świecie kontrolne badania endoskopowe są trudne do przeprowadzenia, ponieważ są drogie, a my nie mamy możliwości podjęcia tych badań w ramach NHS.

Cele projektu

Głównym celem badania MUSIC jest zbadanie roli mitochondrialnych DAMP w praktyce klinicznej jako wskaźnika stanu zapalnego jelit i następującego po nim gojenia się błony śluzowej w odpowiedzi na leczenie zachowawcze w nieswoistym zapaleniu jelit.

Po drugie, zostaną przeprowadzone dalsze badania naukowe z wykorzystaniem próbek biopsji krwi, kału, śliny i jelit w celu zbadania, w jaki sposób mitochondrialne DAMP (oraz wszystkie znane biomarkery i dane biologiczne, takie jak genetyka) przyczyniają się do nieprawidłowego rozwoju zapalenia jelit w nieswoistym zapaleniu jelit.

Podstawowe pytania badawcze:

• Czy mitochondrialne DAMP przewidują aktywność i ciężkość zapalenia IBD?
• Czy normalizacja mitochondrialnych DAMP odzwierciedla całkowite endoskopowe gojenie błony śluzowej w NZJ?
• Jak mitochondrialne DAMP porównują się z obecnymi biomarkerami (FC, CRP) i objawami klinicznymi (HBI/Mayo Score) w ocenie stanu zapalnego IBD i gojenia błony śluzowej?
• Czy można opracować prosty model podejmowania decyzji w celu przewidywania gojenia się błony śluzowej w oparciu o mitochondrialne DAMP, wraz z odpowiednimi danymi biologicznymi, takimi jak genetyka, transkryptomika krwi, mikrobiom; oraz aktualne biomarkery kliniczne, takie jak kalprotektyna, hemoglobina w kale i CRP we krwi?

Dodatkowe pytania badawcze:

• W jaki sposób mitochondrialne DAMP są uwalniane z komórek jelita IBD?
• Jakie typy komórek są ważne w mitochondrialnym uwalnianiu DAMP? Istnieje wiele form komórek zapalnych w jelitach dotkniętych nieswoistym zapaleniem jelit (np. makrofagi, nabłonek, neutrofile). Możliwe, że różne typy komórek mogą zawierać więcej zapalnych DAMP.
• Które rodzaje mitochondrialnych DAMP są ważne w wywoływaniu stanu zapalnego? Czy mitochondrialne DAMP mogą wskazać konkretną podstawową podatność genetyczną (np. autofagia) czy mechanizm zapalny w NZJ?

Racjonalne uzasadnienie

Celem jest zbadanie przydatności mitochondrialnych DAMP w dwóch istotnych klinicznie scenariuszach: (a) Jak ciężka lub aktywna jest choroba? (b) Jak dobrze leczymy IBD? - odpowiednio z endoskopowymi punktami końcowymi zapalenia błony śluzowej i gojenia. Prosta skala endoskopowa dla choroby Leśniowskiego-Crohna (SES-CD) i endoskopowa ocena Mayo (eMS) będą stosowane odpowiednio dla CD i UC. Oba zostały zweryfikowane i szeroko stosowane w badaniach i badaniach klinicznych. Wykorzystując te obiektywne endoskopowe punkty końcowe, mtDAMP (w połączeniu z obecnymi biomarkerami FC i CRP) można testować w całym zakresie zapalenia błony śluzowej (od pełnego wygojenia do ciężkiego).

Oprócz tego zostanie zbadane, czy mitochondrialne DAMP mogą zidentyfikować subkliniczny mechanizm patogenetyczny (np. [a] wadliwa autofagia w celu usunięcia uszkodzonych mitochondriów; [b] rozregulowana wrodzona odpowiedź immunologiczna na mitochondrialne DAMP). Dane te utorują drogę do przyszłego wykorzystania mitochondrialnych biomarkerów DAMP w ramach warstwowego podejścia do nowych metod leczenia ukierunkowanych na mitochondrialne DAMP i ich dalsze mechanizmy zapalne w nieswoistym zapaleniu jelit.

Badana populacja

Obecnie w ramach zwykłej opieki NHS wszyscy pacjenci z aktywnym nieswoistym zapaleniem jelit, zwłaszcza ci, którzy mają rozpocząć leczenie biologiczne lub immunomodulujące, są obserwowani, gdzie będą mieli udokumentowaną aktywność choroby (Harvey Bradshaw Index [HBI] lub UC Mayo Score [MS], kał kalprotektyna, białko C-reaktywne, albumina i morfologia krwi) w celu oceny ich samopoczucia i odpowiedzi na leczenie.

Dzięki MUSIC pacjenci będą obserwowani prospektywnie (dostosowując zwykłą opiekę kliniczną NHS powyżej) i otrzymają dodatkową kontrolę endoskopową w celu oceny gojenia się błony śluzowej w odpowiedzi na leczenie. W związku z tym badanie MUSIC obejmie prospektywną endoskopową ocenę zapalenia błony śluzowej i gojenia błony śluzowej w klinikach IBD.

Rekrutacja i późniejsze dane kliniczne oraz pobieranie próbek będą miały miejsce po 0, 3, 6, 9 i 12 miesiącach.