DAMP mitochondriaux en tant que biomarqueurs mécanistes de l'inflammation des muqueuses dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (MUSIC)
DAMP mitochondriaux en tant que biomarqueurs mécanistes de l'inflammation des muqueuses dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (MUSIC)
L'étude MUSIC est une étude longitudinale multicentrique menée dans le cadre clinique réel des MII pour étudier et développer une nouvelle approche de biomarqueurs qui vise à informer les patients et les cliniciens de l'état actuel de la muqueuse intestinale affectée (à quel point est-elle enflammée ou si la la paroi intestinale est complètement cicatrisée).
Cette nouvelle approche de biomarqueurs étudiera un panel de signes moléculaires dans le sang, les selles et les biopsies des patients atteints de MICI qui seront corrélés à l'étalon-or actuel de l'examen visuel direct de l'intestin à l'aide d'iléo-coloscopie et de tests de sigmoïdoscopie flexibles (un examen par fibre optique du intestin grêle inférieur et gros intestin). Ici, l'état et l'apparence de la muqueuse intestinale des patients atteints d'IBD seront évalués sur un an en réponse au traitement qui leur sera administré par leur consultant NHS IBD.
Cette approche se concentrera sur le rôle des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP), également connus sous le nom de « signaux de danger ». Les DAMP se trouvent dans nos propres cellules et sont libérés lors d'un stress tissulaire ou d'une blessure. Comme les signaux des bactéries, ils peuvent déclencher une inflammation. Dans l'étude MUSIC, des échantillons de sang, de selles, de salive et d'intestin obtenus auprès de participants au cours d'une MICI active et en rémission clinique seront utilisés afin de comprendre comment les DAMP contribuent au développement de l'inflammation intestinale.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'hypothèse est que les DAMP mitochondriaux sont de bons biomarqueurs mécanistes pour l'inflammation et la cicatrisation des muqueuses dans les MII.
La cicatrisation complète de la muqueuse (résolution totale et absence d'ulcérations dans l'intestin) est la cible de traitement la plus recherchée avec la meilleure implication à long terme dans le pronostic.
Jusqu'à présent, les cliniciens des MII s'appuient sur (1) les symptômes cliniques (comment les patients se sentent, leurs habitudes intestinales, présence de sang dans les selles), (2) des tests cliniques tels que la calprotectine fécale (FC) et la protéine C-réactive sanguine (CRP) pour informer eux-mêmes et les patients de l'efficacité du traitement médicamenteux et, surtout, de la guérison ou non des ulcères et de l'inflammation observés dans la muqueuse intestinale.
Les preuves actuelles montrent que ces approches ne sont pas entièrement informatives. Par exemple, 30 % des patients présentant une amélioration subjective significative de leurs symptômes après le traitement de la MC active présentent des signes d'inflammation active dans leur muqueuse intestinale lors d'une évaluation plus approfondie avec une iléo-coloscopie. Les analyses de sang et de selles pour prédire la guérison des muqueuses ne sont utiles que dans environ 60 à 70 % et très limitées, pour guider les médecins dans la gravité de l'inflammation de la paroi intestinale pendant une MII active.
La visualisation directe par iléo-coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible est l'approche la plus précise pour évaluer l'activité de la maladie et la cicatrisation muqueuse en réponse à un traitement médical. En sachant précisément comment l'inflammation de la paroi intestinale réagit au traitement, le clinicien peut gérer avec précision le patient atteint de MICI (en modifiant la dose et le type de traitement, et s'il faut continuer avec des médicaments coûteux et puissants avec des effets secondaires potentiellement graves). Cependant, dans le monde réel, les tests endoscopiques de suivi sont difficiles à réaliser car ils sont coûteux et nous n'avons pas la capacité d'entreprendre ces examens au sein du NHS.
Objectifs du projet
L'objectif principal de l'étude MUSIC est d'étudier le rôle des DAMP mitochondriaux dans la clinique en tant qu'indicateur de l'inflammation intestinale et de la guérison subséquente de la muqueuse en réponse au traitement médical des MII.
Deuxièmement, d'autres études scientifiques seront menées à l'aide d'échantillons de sang, de selles, de salive et de biopsie intestinale pour étudier comment les DAMP mitochondriaux (et tous les biomarqueurs connus et les données biologiques telles que la génétique) contribuent au développement anormal de l'inflammation intestinale dans les MICI.
Questions de recherche principales :
- Les DAMP mitochondriaux prédisent-ils l'activité et la gravité de l'inflammation des MII ?
- La normalisation des DAMP mitochondriaux reflète-t-elle une cicatrisation endoscopique complète de la muqueuse dans les MII ?
- Comment les DAMP mitochondriaux se comparent-ils aux biomarqueurs actuels (FC, CRP) et aux symptômes cliniques (HBI/Mayo Score) dans l'évaluation de l'inflammation des MII et de la cicatrisation muqueuse ?
- Un modèle simple de prise de décision peut-il être développé pour prédire la cicatrisation des muqueuses sur la base des DAMP mitochondriaux, ainsi que des données biologiques pertinentes telles que la génétique, la transcriptomique sanguine, le microbiome ? et les biomarqueurs cliniques actuels tels que la calprotectine, l'hémoglobine fécale et la CRP sanguine ?
Questions de recherche secondaires :
- Comment les DAMP mitochondriaux sont-ils libérés par les cellules de l'intestin de la MII ?
- Quels types de cellules sont importants dans la libération de DAMP mitochondrial ? Il existe de nombreuses formes de cellules inflammatoires dans l'intestin atteint de MICI (par ex. macrophage, épithélial, neutrophiles). Il est possible que différents types de cellules contiennent plus de DAMP inflammatoires.
- Quels types de DAMP mitochondriaux sont importants pour provoquer l'inflammation ? Les DAMP mitochondriaux peuvent-ils identifier une susceptibilité génétique sous-jacente spécifique (par ex. autophagie) ou mécanisme inflammatoire dans les MICI ?
Raisonnement
L'objectif est d'étudier l'utilité des DAMP mitochondriaux dans deux scénarios cliniquement pertinents : (a) Quelle est la gravité ou l'activité de la maladie ? (b) Dans quelle mesure traitons-nous bien les MII ? - avec des critères endoscopiques d'inflammation et de cicatrisation des muqueuses respectivement. Le score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (SES-CD) et le score endoscopique Mayo (eMS) seront utilisés respectivement pour la MC et la CU. Les deux ont été validés et largement utilisés dans la recherche et dans les essais cliniques. En utilisant ces paramètres endoscopiques objectifs, les mtDAMP (et en combinaison avec les biomarqueurs actuels FC et CRP) peuvent être testés sur une gamme d'inflammations muqueuses (guérison complète à sévère).
En plus de cela, il sera étudié si les DAMP mitochondriaux peuvent identifier un mécanisme pathogène subclinique (par ex. [a] autophagie défectueuse pour éliminer les mitochondries endommagées ; [b] réponse immunitaire innée dérégulée aux DAMP mitochondriaux.) Ces données ouvriront la voie à une utilisation future des biomarqueurs DAMP mitochondriaux dans le cadre d'une approche stratifiée pour de nouveaux traitements ciblant les DAMP mitochondriaux et leurs mécanismes inflammatoires en aval dans les MII.
Population étudiée
Actuellement, dans le cadre des soins habituels du NHS, tous les patients atteints de MII active, en particulier ceux qui doivent être initiés à un traitement biologique ou immunomodulateur, sont suivis où ils auront une documentation de l'activité de la maladie (Harvey Bradshaw Index [HBI] ou UC Mayo Score [MS], selles calprotectine, protéine C-réactive, albumine et formule sanguine) pour évaluer leur bien-être et leur réponse au traitement médical.
Avec MUSIC, les patients seront suivis de manière prospective (en alignant les soins cliniques habituels du NHS ci-dessus) et recevront un suivi endoscopique supplémentaire pour évaluer la guérison de la muqueuse en réponse au traitement médical. Ainsi, l'étude MUSIC intégrera une évaluation endoscopique prospective de l'inflammation muqueuse et de la cicatrisation muqueuse dans les cliniques MICI.
Le recrutement et la collecte ultérieure des données cliniques et des échantillons auront lieu à 0, 3, 6, 9 et 12 mois.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Gwo-Tzer Ho
- Numéro de téléphone: 01312426653
- E-mail: G.Ho@ed.ac.uk
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Emma Ward
- E-mail: e.ward@ed.ac.uk
Lieux d'étude
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Dundee, Royaume-Uni
- Pas encore de recrutement
- Ninewells Hospital
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Contact:
- Craig Mowat
- E-mail: c.mowat@dundee.ac.uk
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Chercheur principal:
- Craig Mowat
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Edinburgh, Royaume-Uni
- Recrutement
- Western General Hospital
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Contact:
- Gwo-Tzer Ho
- E-mail: G.Ho@ed.ac.uk
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Chercheur principal:
- Gwo-Tzer Ho
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Glasgow, Royaume-Uni
- Pas encore de recrutement
- NHS Greater Glasgow & Clyde
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Contact:
- John Paul Seenan
- E-mail: johnpaul.seenan@ggc.scot.nhs.uk
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Chercheur principal:
- John Paul Seenan
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Tous les participants auront une MII active au moment du recrutement.
L'objectif est de capturer un large éventail de patients atteints de MII avec une maladie active, par conséquent, des critères stricts de gravité/étendue/activité de la MII ne sont pas appliqués.
Cependant, les participants potentiels appropriés doivent avoir une MII active basée sur l'évaluation clinique du clinicien référent et l'un des éléments ci-dessous à partir d'enquêtes qui ont été menées dans les 6 semaines suivant le dépistage :
- Niveau FC de> 100 ug / g
- CRP sanguin > 5mg/l
- Preuve endoscopique, radiologique ou histologique d'une MII active
Il y aura 2 groupes principaux :
- Patients atteints de MII avec poussée aiguë nécessitant un traitement médical (corticostéroïdes, immunomodulateurs ou biologiques)
- Patients atteints de MICI sous traitements médicaux établis (produits biologiques ou immunomodulateurs) qui nécessitent un changement en raison d'un mauvais contrôle de l'activité de la maladie
La description
Critère d'intégration:
- Tous les patients doivent être en mesure de donner leur consentement et âgés de 16 ans et plus.
- Tous les patients doivent avoir un diagnostic de MICI (MC ou CU)
Tous les patients doivent avoir une MII active au moment du dépistage :
• Symptômes actifs de MICI selon le jugement du clinicien référent en plus de l'un des critères ci-dessous (dans les 6 semaines suivant le dépistage) :
- Niveau FC de> 100 ug / g
- CRP sanguin > 5mg/l
- Preuve endoscopique, radiologique ou histologique d'une MII active
Tous les patients atteints de MII présentant une atteinte de la maladie qui se prêtent à une évaluation endoscopique de la cicatrisation muqueuse. Ceci comprend:
- Patients atteints de MC ayant déjà subi une résection chirurgicale iléale ou colique
- Patients atteints de MC atteints d'une maladie périanale pour lesquels iléo-coloscopie ou sigmoïdoscopie ne sont pas contre-indiqués
- Patients atteints de MC avec atteinte iléale uniquement lorsque l'activité endoscopique de la maladie peut être enregistrée
Tous les patients atteints de MICI auront besoin d'une iléo-coloscopie ou d'une sigmoïdoscopie flexible récente dans les 6 semaines suivant le recrutement qui a :
- Documentation claire de l'activité et de l'étendue de la maladie endoscopique (SES-CD et score de Rutgeert pour la MC ; score Mayo ou UCEIS pour la CU)
- Photographies de l'activité endoscopique de la maladie des MICI muqueuses
- S'il n'y a pas d'iléo-coloscopie ou de sigmoïdoscopie flexible récente, le participant sera invité à subir une iléo-coloscopie ou une sigmoïdoscopie flexible au départ.
Si les patients ont subi une iléo-coloscopie ou une sigmoïdoscopie flexible dans les 6 semaines mais avec un rapport endoscopique insuffisant dans les données endoscopiques sur l'activité de la maladie selon (5), le participant potentiel peut toujours être considéré à condition qu'il y ait :
- Preuve objective à l'appui de l'activité de la MICI (FC, CRP) dans les 2 semaines suivant l'iléo-coloscopie index ou la sigmoïdoscopie flexible.
Critère d'exclusion:
Patients atteints de MII avec une maladie grave/fulminante au moment du dépistage :
- Sujets atteints de colite répondant aux critères de Truelove et Witts (fréquence des selles> 6/24 heures avec toutes les caractéristiques de la fièvre> 38C, pouls> 100 battements par minute, hémoglobine sanguine <105 g/l, albumine <30g/l)
- Sujets présentant des signes de mégacôlon toxique (diamètre du côlon transverse> 6 m sur une radiographie abdominale simple accompagnée d'un rapport radiologique complet). Remarque - une radiographie abdominale sera effectuée si cela est cliniquement indiqué par le clinicien référent
- Preuve d'occlusion intestinale importante, de septicémie abdominale, de formation d'abcès et de formation de fistule (intestinale ou périanale) documentée par le clinicien référent et appuyée par des examens cliniques, radiologiques et de laboratoire de sang
- Jugement du clinicien référent lorsqu'une intervention chirurgicale (colectomie ou résection) est jugée probable dans les 3 mois suivant le dépistage
- Preuve de dysplasie ou de malignité intestinale (histologique, endoscopique ou radiologique)
- Patients atteints de CU avec atteinte limitée du rectum (<15 cm - rectite)
- Patients atteints de CU ayant subi une colectomie (total et sous-total)
- Patients atteints de CU avec une poche iléo-anale
- IBD (UC, CD ou IBD-U) avec une stomie intestinale
- Patients pour lesquels une iléo-coloscopie ou une sigmoïdoscopie flexible sont contre-indiquées (par ex. comorbidités importantes, par ex. cardiovasculaire, respiratoire, cancer, insuffisance rénale ; et grossesse)
- Participants où il y a des limites à la communication linguistique où il y a un problème potentiel où la fiche d'information ne peut pas être comprise de manière fiable et/ou le sujet ne peut pas fournir un consentement éclairé complet.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le rôle des DAMP mitochondriaux comme indicateur de l'inflammation intestinale et de la cicatrisation des muqueuses
Délai: 12 mois
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Étudier le rôle des DAMP mitochondriaux dans la clinique en tant qu'indicateur de l'inflammation intestinale et de la guérison subséquente de la muqueuse en réponse au traitement médical des MII.
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gwo-Tzer Ho, University of Edinburgh
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- AC19037
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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