DAMP mitocondriales como biomarcadores mecánicos de inflamación de la mucosa en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (MUSIC)

La hipótesis es que los DAMP mitocondriales son buenos biomarcadores mecánicos para la inflamación y curación de la mucosa en la EII.

La curación completa de la mucosa (resolución total y ausencia de ulceraciones en el intestino) es el objetivo de tratamiento más buscado y con la mejor implicación a largo plazo en el pronóstico.

Hasta ahora, los médicos de la EII confían en (1) los síntomas clínicos (cómo se sienten los pacientes, su hábito intestinal, la presencia de sangre en las heces), (2) pruebas clínicas como la calprotectina (FC) en heces y la proteína C reactiva (CRP) en sangre para informar tanto a ellos mismos como a los pacientes, qué tan bien está funcionando el tratamiento farmacológico y, lo que es más importante, si las úlceras y la inflamación observadas en el revestimiento intestinal se han curado o no.

La evidencia actual muestra que estos enfoques no son completamente informativos. Por ejemplo, el 30 % de los pacientes con una mejoría subjetiva significativa en sus síntomas después del tratamiento de la EC activa tienen evidencia de inflamación activa en el revestimiento intestinal cuando se evalúan más con una ileocolonoscopia. Las pruebas de sangre y heces para predecir la curación de la mucosa solo son útiles en alrededor del 60-70% y son muy limitadas, para guiar a los médicos sobre qué tan gravemente inflamada está la pared intestinal durante la EII activa.

La visualización directa mediante ileocolonoscopia o sigmoidoscopia flexible es el enfoque más preciso para evaluar la actividad de la enfermedad y la cicatrización de la mucosa en respuesta al tratamiento médico. Al saber con precisión cómo responde la inflamación de la pared intestinal al tratamiento, el médico puede manejar con precisión al paciente con EII (ya sea cambiando la dosis y el tipo de tratamiento, y si continuar con medicamentos caros y fuertes con efectos secundarios potencialmente graves). Sin embargo, en el mundo real, las pruebas endoscópicas de seguimiento son difíciles de realizar, ya que son costosas y carecemos de la capacidad para realizar estos exámenes dentro del NHS.

Objetivos del proyecto

El objetivo principal del estudio MUSIC es investigar el papel de los DAMP mitocondriales en la clínica como indicador de la inflamación intestinal y la subsiguiente cicatrización de la mucosa en respuesta al tratamiento médico en la EII.

En segundo lugar, se llevarán a cabo más estudios científicos utilizando muestras de sangre, heces, saliva y biopsias intestinales para investigar cómo los DAMP mitocondriales (y todos los biomarcadores y datos biológicos conocidos, como la genética) contribuyen al desarrollo anormal de la inflamación intestinal en la EII.

Preguntas primarias de investigación:

• ¿Los DAMP mitocondriales predicen la actividad y la gravedad de la inflamación de la EII?
• ¿La normalización de los DAMP mitocondriales refleja la cicatrización completa de la mucosa endoscópica en la EII?
• ¿Cómo se comparan los DAMP mitocondriales con los biomarcadores actuales (FC, CRP) y los síntomas clínicos (HBI/Mayo Score) al evaluar la inflamación de la EII y la cicatrización de la mucosa?
• ¿Se puede desarrollar un modelo simple de toma de decisiones para predecir la cicatrización de la mucosa en función de los DAMP mitocondriales, junto con datos biológicos relevantes como la genética, la transcriptómica sanguínea, el microbioma; y biomarcadores clínicos actuales como la calprotectina, la hemoglobina fecal y la PCR en sangre?

Preguntas de investigación secundarias:

• ¿Cómo se liberan los DAMP mitocondriales de las células en el intestino con EII?
• ¿Qué tipos de células son importantes en la liberación mitocondrial de DAMP? Hay muchas formas de células inflamatorias en el intestino afectado por EII (p. macrófagos, epiteliales, neutrófilos). Es posible que diferentes tipos de células puedan contener más DAMP inflamatorios.
• ¿Qué tipo de DAMP mitocondriales son importantes para causar inflamación? ¿Pueden los DAMP mitocondriales identificar una susceptibilidad genética subyacente específica (p. autofagia) o mecanismo inflamatorio en la EII?

Razón fundamental

El enfoque es investigar la utilidad de los DAMP mitocondriales en dos escenarios clínicamente relevantes: (a) ¿Qué tan grave o activa es la enfermedad? (b) ¿Qué tan bien estamos tratando la EII? - con criterios de valoración endoscópicos de inflamación de la mucosa y cicatrización, respectivamente. Para la EC y la CU se utilizarán, respectivamente, la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) y la puntuación endoscópica de Mayo (eMS). Ambos han sido validados y utilizados ampliamente en investigación y ensayos clínicos. Mediante el uso de estos criterios de valoración endoscópicos objetivos, los mtDAMP (y en combinación con los biomarcadores actuales FC y CRP) se pueden analizar en una variedad de inflamaciones de la mucosa (cicatrización total a grave).

Además de esto, se investigará si los DAMP mitocondriales pueden identificar un mecanismo patogénico subclínico (p. [a] autofagia defectuosa para eliminar las mitocondrias dañadas; [b] respuesta inmunitaria innata desregulada a los DAMP mitocondriales). Estos datos allanarán el camino para el uso futuro de biomarcadores DAMP mitocondriales como parte de un enfoque estratificado para nuevos tratamientos dirigidos a los DAMP mitocondriales y sus mecanismos inflamatorios posteriores en la EII.

Población de estudio

En la actualidad, dentro de la atención habitual del NHS, todos los pacientes con EII activa, especialmente aquellos que van a iniciar un tratamiento biológico o inmunomodulador, son objeto de seguimiento donde tendrán documentación de la actividad de la enfermedad (Índice de Harvey Bradshaw [HBI] o UC Mayo Score [MS], heces calprotectina, proteína C reactiva, albúmina y hemograma) para evaluar su bienestar y respuesta al tratamiento médico.

Con MUSIC, se realizará un seguimiento prospectivo de los pacientes (ajustándose a la atención clínica habitual del NHS anterior) y se les realizará un seguimiento endoscópico adicional para evaluar la cicatrización de la mucosa en respuesta al tratamiento médico. Por lo tanto, el estudio MUSIC incorporará una evaluación endoscópica prospectiva de la inflamación y curación de la mucosa en las clínicas de EII.

El reclutamiento y posterior recogida de datos clínicos y muestras se realizará a los 0, 3, 6, 9 y 12 meses.