Mitochondriale DAMPs als mechanistische Biomarker der Schleimhautentzündung bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (MUSIC)

Die Hypothese ist, dass mitochondriale DAMPs gute mechanistische Biomarker für Schleimhautentzündung und -heilung bei CED sind.

Die vollständige Schleimhautheilung (vollständige Auflösung und Abwesenheit von Ulzerationen im Darm) ist das am meisten nachgefragte Behandlungsziel mit der besten langfristigen Auswirkung auf die Prognose.

Bis jetzt verlassen sich CED-Kliniker auf (1) klinische Symptome (wie Patienten sich fühlen, ihre Stuhlgewohnheiten, Vorhandensein von Blut im Stuhl), (2) klinische Tests wie Stuhl-Calprotectin (FC) und C-reaktives Protein (CRP) im Blut sowohl sich selbst als auch die Patienten informieren, wie gut die medikamentöse Behandlung anschlägt und vor allem, ob die Geschwüre und Entzündungen in der Darmschleimhaut abgeheilt sind oder nicht.

Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass diese Ansätze nicht vollständig informativ sind. Zum Beispiel haben 30 % der Patienten mit einer signifikanten subjektiven Verbesserung ihrer Symptome nach der Behandlung von aktivem Morbus Crohn Hinweise auf eine aktive Entzündung in ihrer Darmschleimhaut, wenn sie weiter mit einer Ileo-Koloskopie untersucht werden. Blut- und Stuhltests zur Vorhersage der Schleimhautheilung sind nur in etwa 60-70 % und sehr begrenzt nützlich, um den Ärzten zu zeigen, wie stark die Darmwand während einer aktiven CED entzündet ist.

Die direkte Visualisierung mittels Ileo-Koloskopie oder flexibler Sigmoidoskopie ist der genaueste Ansatz zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und Schleimhautheilung als Reaktion auf eine medizinische Behandlung. Indem er genau weiß, wie die Darmwandentzündung auf die Behandlung anspricht, kann der Arzt den CED-Patienten genau behandeln (entweder durch Änderung der Dosis und Art der Behandlung und ob er weiterhin teure, starke Medikamente mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen einnimmt). In der realen Welt sind endoskopische Nachuntersuchungen jedoch schwierig durchzuführen, da sie teuer sind und wir nicht über die Kapazität verfügen, diese Untersuchungen innerhalb des NHS durchzuführen.

Projektziele

Das Hauptziel der MUSIC-Studie ist die Untersuchung der Rolle von mitochondrialen DAMPs in der Klinik als Indikator für eine Darmentzündung und die anschließende Schleimhautheilung als Reaktion auf eine medizinische Behandlung bei CED.

Zweitens werden weitere wissenschaftliche Studien mit Blut-, Stuhl-, Speichel- und Darmbiopsieproben durchgeführt, um zu untersuchen, wie mitochondriale DAMPs (und alle bekannten Biomarker und biologischen Daten wie Genetik) zur abnormalen Entwicklung einer Darmentzündung bei CED beitragen.

Primäre Forschungsfragen:

• Sagen mitochondriale DAMPs die Aktivität und Schwere einer CED-Entzündung voraus?
• Spiegelt die Normalisierung der mitochondrialen DAMPs die vollständige endoskopische Schleimhautheilung bei IBD wider?
• Wie schneiden mitochondriale DAMPs im Vergleich zu aktuellen Biomarkern (FC, CRP) und klinischen Symptomen (HBI/Mayo-Score) bei der Beurteilung von CED-Entzündungen und Schleimhautheilung ab?
• Kann ein einfaches Entscheidungsmodell entwickelt werden, um die Schleimhautheilung basierend auf mitochondrialen DAMPs zusammen mit relevanten biologischen Daten wie Genetik, Bluttranskriptomik, Mikrobiom vorherzusagen? und aktuelle klinische Biomarker wie Calprotectin, fäkales Hämoglobin und Blut-CRP?

Sekundäre Forschungsfragen:

• Wie werden mitochondriale DAMPs aus Zellen im IBD-Darm freigesetzt?
• Welche Zelltypen sind wichtig für die mitochondriale DAMP-Freisetzung? Es gibt viele Formen von Entzündungszellen im betroffenen IBD-Darm (z. Makrophagen, Epithelzellen, Neutrophile). Es ist möglich, dass verschiedene Zelltypen mehr entzündliche DAMPs enthalten.
• Welche Art von mitochondrialen DAMPs sind wichtig für die Entstehung von Entzündungen? Können mitochondriale DAMPs eine bestimmte zugrunde liegende genetische Anfälligkeit (z. Autophagie) oder Entzündungsmechanismus bei CED?

Begründung

Der Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung des Nutzens von mitochondrialen DAMPs in zwei klinisch relevanten Szenarien: (a) Wie schwer oder aktiv ist die Krankheit? (b) Wie gut behandeln wir CED? - mit endoskopischen Endpunkten Schleimhautentzündung bzw. -heilung. Der einfache endoskopische Score für Morbus Crohn (SES-CD) und der endoskopische Mayo-Score (eMS) werden für CD bzw. UC verwendet. Beide wurden in der Forschung und in klinischen Studien validiert und weit verbreitet eingesetzt. Durch die Verwendung dieser objektiven endoskopischen Endpunkte können mtDAMPs (und in Kombination mit den aktuellen Biomarkern FC und CRP) bei einer Reihe von Schleimhautentzündungen (vollständige Heilung bis schwer) getestet werden.

Darüber hinaus soll untersucht werden, ob mitochondriale DAMPs einen subklinischen Pathogenesemechanismus (z.B. [a] defekte Autophagie, um beschädigte Mitochondrien zu beseitigen; [b] deregulierte angeborene Immunantwort auf mitochondriale DAMPs.) Diese Daten werden den Weg für die zukünftige Verwendung von mitochondrialen DAMP-Biomarkern als Teil eines stratifizierten Ansatzes für neue Behandlungen ebnen, die auf mitochondriale DAMPs und ihre nachgeschalteten Entzündungsmechanismen bei CED abzielen.

Studienpopulation

Derzeit werden im Rahmen der üblichen NHS-Versorgung alle Patienten mit aktiver IBD, insbesondere diejenigen, die mit einer Behandlung mit Biologika oder Immunmodulatoren begonnen werden sollen, nachuntersucht, wo sie eine Dokumentation der Krankheitsaktivität haben (Harvey-Bradshaw-Index [HBI] oder UC-Mayo-Score [MS], Stuhl Calprotectin, C-reaktives Protein, Albumin und Blutbild), um ihr Wohlbefinden und ihr Ansprechen auf eine medizinische Behandlung zu beurteilen.

Mit MUSIC werden die Patienten prospektiv nachuntersucht (in Anlehnung an die übliche klinische NHS-Versorgung oben) und erhalten eine zusätzliche endoskopische Nachsorge, um die Schleimhautheilung als Reaktion auf die medizinische Behandlung zu beurteilen. Daher wird die MUSIC-Studie eine prospektive endoskopische Bewertung von Schleimhautentzündungen und Schleimhautheilungen in CED-Kliniken einbeziehen.

Die Rekrutierung und anschließende klinische Daten- und Probenentnahme erfolgt nach 0, 3, 6, 9 und 12 Monaten.