Mitokondrielle DAMP-er som mekanistiske biomarkører for slimhinnebetennelse ved Crohns sykdom og ulcerøs kolitt (MUSIC)

Hypotesen er at mitokondrielle DAMPs er gode mekanistiske biomarkører for slimhinnebetennelse og tilheling ved IBD.

Fullstendig slimhinnetilheling (total oppløsning og fravær av sårdannelser i tarmen) er det mest ettertraktede behandlingsmålet med best langtidsimplikasjon i prognose.

Til nå stoler IBD-klinikere på (1) kliniske symptomer (hvordan pasientene har det, deres avføringsvaner, tilstedeværelse av blod i avføringen), (2) kliniske tester som kalprotektin (FC) og blod C-reaktivt protein (CRP) for å informere både seg selv og pasientene om hvor godt den medikamentelle behandlingen virker, og viktigere, om sårene og betennelsen som sees i tarmslimhinnen har grodd eller ikke.

Nåværende bevis viser at disse tilnærmingene ikke er fullt informative. For eksempel har 30 % av pasientene med signifikant subjektiv forbedring av symptomene etter behandling av aktiv CD bevis på aktiv betennelse i tarmslimhinnen når de vurderes videre med en ileo-koloskopi. Blod- og avføringsprøver for å forutsi slimhinnetilheling er kun nyttige hos rundt 60-70 % og svært begrenset, for å veilede legene om hvor alvorlig betent tarmveggen er under aktiv IBD.

Direkte visualisering ved hjelp av ileo-kolonoskopi eller fleksibel sigmoidoskopi er den mest nøyaktige tilnærmingen for å vurdere sykdomsaktivitet og slimhinneheling som svar på medisinsk behandling. Ved å vite nøyaktig hvordan tarmveggbetennelsen reagerer på behandlingen, kan legen håndtere IBD-pasienten nøyaktig (ved enten å endre dose og type behandling, og om de skal fortsette med dyre, sterke medisiner med potensielt alvorlige bivirkninger). Men i den virkelige verden er oppfølgende endoskopiske tester vanskelige å gjennomføre da de er dyre og vi mangler kapasitet til å gjennomføre disse undersøkelsene innen NHS.

Prosjektmål

Hovedmålet for MUSIC-studien er å undersøke rollen til mitokondrielle DAMPs i klinikken som en indikator på tarmbetennelse og påfølgende slimhinneheling som respons på medisinsk behandling ved IBD.

For det andre vil ytterligere vitenskapelige studier bli utført ved bruk av blod-, avførings-, spytt- og tarmbiopsiprøver for å undersøke hvordan mitokondrielle DAMPs (og alle kjente biomarkører og biologiske data som genetikk) bidrar til unormal utvikling av tarmbetennelse ved IBD.

Primære forskningsspørsmål:

• Forutsier mitokondrielle DAMP-er aktiviteten og alvorlighetsgraden av IBD-betennelse?
• Gjenspeiler normalisering av mitokondrielle DAMPs fullstendig endoskopisk slimhinneheling ved IBD?
• Hvordan sammenligner mitokondrielle DAMPs med gjeldende biomarkører (FC, CRP) og kliniske symptomer (HBI/Mayo Score) ved vurdering av IBD-betennelse og slimhinneheling?
• Kan en enkel beslutningsmodell utvikles for å forutsi slimhinneheling basert på mitokondrielle DAMPs, sammen med relevante biologiske data som genetikk, blodtranskriptomikk, mikrobiom; og aktuelle kliniske biomarkører som calprotectin, fekalt hemoglobin og blod-CRP?

Sekundære forskningsspørsmål:

• Hvordan frigjøres mitokondrielle DAMPs fra celler i IBD-tarmen?
• Hvilke typer celler er viktige i mitokondriell DAMP-frigjøring? Det er mange former for inflammatoriske celler i berørt IBD-tarm (f. makrofag, epitel, nøytrofiler). Det er mulig at forskjellige celletyper kan inneholde flere inflammatoriske DAMP-er.
• Hvilken type mitokondriell DAMP er viktig for å forårsake betennelse? Kan mitokondrielle DAMPs finne en spesifikk underliggende genetisk følsomhet (f. autofagi) eller inflammatorisk mekanisme ved IBD?

Begrunnelse

Fokuset er å undersøke mitokondrielle DAMPs' nytte i to klinisk relevante scenarier: (a) Hvor alvorlig eller aktiv er sykdommen? (b) Hvor godt behandler vi IBD? - med endoskopiske endepunkter for henholdsvis slimhinnebetennelse og tilheling. Simple Endoscopic Score for Crohns sykdom (SES-CD) og Endoscopic Mayo Score (eMS) vil bli brukt for henholdsvis CD og UC. Begge har blitt validert og brukt mye i forskning og i kliniske studier. Ved å bruke disse objektive endoskopiske endepunktene, kan mtDAMPs (og i kombinasjon med gjeldende biomarkører FC og CRP) testes på tvers av en rekke slimhinnebetennelser (full helbredelse til alvorlig).

I tillegg til dette vil det bli undersøkt om mitokondrielle DAMP-er kan identifisere en subklinisk patogen mekanisme (f. [a] defekt autofagi for å fjerne skadede mitokondrier; [b] deregulert medfødt immunrespons mot mitokondrielle DAMPs.) Disse dataene vil bane vei for fremtidig bruk av mitokondrielle DAMP-biomarkører som en del av en stratifisert tilnærming for nye behandlinger rettet mot mitokondrielle DAMPs og deres nedstrøms inflammatoriske mekanismer i IBD.

Studiepopulasjon

For tiden innenfor vanlig NHS-omsorg følges alle pasienter med aktiv IBD, spesielt de som skal igangsettes med biologisk eller immunmodulerende behandling, der de vil ha dokumentasjon på sykdomsaktivitet (Harvey Bradshaw Index [HBI] eller UC Mayo Score [MS], avføring calprotectin, C-reaktivt protein, albumin og blodtall) for å vurdere deres velvære og respons på medisinsk behandling.

Med MUSIC vil pasienter bli fulgt opp prospektivt (tilpasset den vanlige NHS kliniske behandlingen ovenfor) og vil få ytterligere endoskopisk oppfølging for å vurdere slimhinneheling som svar på medisinsk behandling. Dermed vil MUSIC-studien inkludere en prospektiv endoskopisk evaluering av slimhinnebetennelse og slimhinneheling i IBD-klinikker.

Rekrutteringen og påfølgende kliniske data og prøveinnsamling vil finne sted etter 0, 3, 6, 9 og 12 måneder.