DAMP mitocondriali come biomarcatori meccanicistici dell'infiammazione della mucosa nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa (MUSIC)
DAMP mitocondriali come biomarcatori meccanicistici dell'infiammazione della mucosa nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa (MUSIC)
Lo studio MUSIC è uno studio longitudinale multicentrico ambientato nel contesto clinico dell'IBD del mondo reale per indagare e sviluppare un nuovo approccio basato sui biomarcatori che mira a informare sia i pazienti che i medici sullo stato attuale del rivestimento intestinale interessato (quanto è infiammato o se il la parete intestinale è completamente guarita).
Questo nuovo approccio basato sui biomarcatori studierà un pannello di segni molecolari nel sangue, nelle feci e nelle biopsie dei pazienti IBD che sarà correlato all'attuale gold standard dell'esame visivo diretto dell'intestino utilizzando ileo-colonscopia e test di sigmoidoscopia flessibile (un esame a fibre ottiche del basso intestino tenue e intestino crasso). Qui, lo stato e le apparenze del rivestimento intestinale dei pazienti con IBD saranno valutati per un anno in risposta al trattamento dato loro dal loro consulente NHS IBD.
Questo approccio si concentrerà sul ruolo dei modelli molecolari associati al danno (DAMP), noti anche come "segnali di pericolo". I DAMP si trovano nelle nostre stesse cellule e vengono rilasciati durante lo stress o la lesione dei tessuti. Come i segnali dei batteri, possono scatenare l'infiammazione. Nello studio MUSIC, verranno utilizzati campioni di sangue, feci, saliva e intestino ottenuti dai partecipanti durante IBD attiva e in remissione clinica per capire come i DAMP contribuiscono allo sviluppo dell'infiammazione intestinale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'ipotesi è che i DAMP mitocondriali siano buoni biomarcatori meccanicistici per l'infiammazione e la guarigione della mucosa nell'IBD.
La guarigione completa della mucosa (risoluzione totale e assenza di ulcerazioni nell'intestino) è l'obiettivo terapeutico più ricercato con le migliori implicazioni a lungo termine nella prognosi.
Fino ad ora i medici IBD si affidano a (1) sintomi clinici (come si sentono i pazienti, le loro abitudini intestinali, presenza di sangue nelle feci), (2) test clinici come la calprotectina fecale (FC) e la proteina C-reattiva (PCR) nel sangue per informare sia se stessi che i pazienti, quanto bene sta funzionando il trattamento farmacologico e, soprattutto, se le ulcere e l'infiammazione osservate nel rivestimento intestinale sono guarite o meno.
Le prove attuali mostrano che questi approcci non sono completamente informativi. Ad esempio, il 30% dei pazienti con un significativo miglioramento soggettivo dei sintomi in seguito al trattamento della CD attiva presenta evidenza di infiammazione attiva nel rivestimento intestinale quando ulteriormente valutata con un'ileo-colonscopia. Gli esami del sangue e delle feci per prevedere la guarigione della mucosa sono utili solo nel 60-70% circa e molto limitati, nel guidare i medici su quanto sia gravemente infiammata la parete intestinale durante l'IBD attiva.
La visualizzazione diretta mediante ileo-colonscopia o sigmoidoscopia flessibile è l'approccio più accurato per valutare l'attività della malattia e la guarigione della mucosa in risposta al trattamento medico. Sapendo con precisione come l'infiammazione della parete intestinale risponde al trattamento, il medico può gestire accuratamente il paziente con IBD (modificando la dose e il tipo di trattamento e se continuare con farmaci costosi e potenti con effetti collaterali potenzialmente gravi). Tuttavia, nel mondo reale, i test endoscopici di follow-up sono difficili da eseguire in quanto sono costosi e non abbiamo la capacità di eseguire questi esami all'interno del NHS.
Obiettivi del progetto
L'obiettivo principale dello studio MUSIC è indagare il ruolo dei DAMP mitocondriali nella clinica come indicatore dell'infiammazione intestinale e della successiva guarigione della mucosa in risposta al trattamento medico nell'IBD.
In secondo luogo, verranno condotti ulteriori studi scientifici utilizzando campioni di sangue, feci, saliva e biopsia intestinale per studiare come i DAMP mitocondriali (e tutti i biomarcatori noti e i dati biologici come la genetica) contribuiscano allo sviluppo anormale dell'infiammazione intestinale nell'IBD.
Domande di ricerca primarie:
- I DAMP mitocondriali predicono l'attività e la gravità dell'infiammazione IBD?
- La normalizzazione dei DAMP mitocondriali riflette la completa guarigione della mucosa endoscopica nell'IBD?
- In che modo i DAMP mitocondriali si confrontano con gli attuali biomarcatori (FC, CRP) e sintomi clinici (HBI/Punteggio Mayo) nella valutazione dell'infiammazione IBD e della guarigione della mucosa?
- È possibile sviluppare un semplice modello decisionale per prevedere la guarigione della mucosa sulla base di DAMP mitocondriali, insieme a dati biologici rilevanti come genetica, trascrittomica del sangue, microbioma; e gli attuali biomarcatori clinici come calprotectina, emoglobina fecale e CRP nel sangue?
Domande di ricerca secondarie:
- In che modo i DAMP mitocondriali vengono rilasciati dalle cellule nell'intestino IBD?
- Quali tipi di cellule sono importanti nel rilascio di DAMP mitocondriale? Esistono molte forme di cellule infiammatorie nell'intestino affetto da IBD (ad es. macrofagi, epiteliali, neutrofili). È possibile che diversi tipi di cellule contengano più DAMP infiammatori.
- Quale tipo di DAMP mitocondriali è importante nel causare l'infiammazione? I DAMP mitocondriali possono individuare una specifica suscettibilità genetica sottostante (ad es. autofagia) o meccanismo infiammatorio nell'IBD?
Fondamento logico
L'obiettivo è indagare l'utilità dei DAMP mitocondriali in due scenari clinicamente rilevanti: (a) Quanto è grave o attiva la malattia? (b) Quanto bene stiamo trattando l'IBD? - con endpoint endoscopici rispettivamente di infiammazione e guarigione della mucosa. Il Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) e l'Endoscopic Mayo Score (eMS) saranno utilizzati rispettivamente per MC e UC. Entrambi sono stati convalidati e utilizzati ampiamente nella ricerca e negli studi clinici. Utilizzando questi endpoint endoscopici oggettivi, i mtDAMP (e in combinazione con gli attuali biomarcatori FC e CRP) possono essere testati in una gamma di infiammazioni della mucosa (da completa guarigione a grave).
Oltre a questo, si studierà se i DAMP mitocondriali possono identificare un meccanismo patogenetico subclinico (ad es. [a] autofagia difettosa per eliminare i mitocondri danneggiati; [b] risposta immunitaria innata de-regolata ai DAMP mitocondriali.) Questi dati apriranno la strada all'uso futuro dei biomarcatori DAMP mitocondriali come parte di un approccio stratificato per nuovi trattamenti mirati ai DAMP mitocondriali e ai loro meccanismi infiammatori a valle nell'IBD.
Popolazione di studio
Attualmente, all'interno delle consuete cure del SSN, tutti i pazienti con IBD attiva, in particolare quelli che devono iniziare il trattamento biologico o immunomodulatore, vengono seguiti dove avranno la documentazione dell'attività della malattia (Harvey Bradshaw Index [HBI] o UC Mayo Score [MS], feci calprotectina, proteina C-reattiva, albumina ed emocromo) per valutarne il benessere e la risposta al trattamento medico.
Con MUSIC, i pazienti saranno seguiti in modo prospettico (allineando la consueta assistenza clinica NHS sopra) e riceveranno un ulteriore follow-up endoscopico per valutare la guarigione della mucosa in risposta al trattamento medico. Pertanto, lo studio MUSIC incorporerà una valutazione endoscopica prospettica dell'infiammazione della mucosa e della guarigione della mucosa nelle cliniche IBD.
Il reclutamento e la successiva raccolta dei dati clinici e dei campioni avverrà a 0, 3, 6, 9 e 12 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Gwo-Tzer Ho
- Numero di telefono: 01312426653
- Email: G.Ho@ed.ac.uk
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Emma Ward
- Email: e.ward@ed.ac.uk
Luoghi di studio
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Dundee, Regno Unito
- Non ancora reclutamento
- Ninewells Hospital
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Contatto:
- Craig Mowat
- Email: c.mowat@dundee.ac.uk
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Investigatore principale:
- Craig Mowat
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Edinburgh, Regno Unito
- Reclutamento
- Western General Hospital
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Contatto:
- Gwo-Tzer Ho
- Email: G.Ho@ed.ac.uk
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Investigatore principale:
- Gwo-Tzer Ho
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Glasgow, Regno Unito
- Non ancora reclutamento
- NHS Greater Glasgow & Clyde
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Contatto:
- John Paul Seenan
- Email: johnpaul.seenan@ggc.scot.nhs.uk
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Investigatore principale:
- John Paul Seenan
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Tutti i partecipanti avranno IBD attivo al momento del reclutamento.
L'obiettivo è catturare un ampio spettro di pazienti affetti da IBD con malattia attiva, quindi non vengono applicati criteri rigorosi per la gravità/estensione/attività della malattia IBD.
Tuttavia, i potenziali partecipanti idonei devono avere una IBD attiva basata sulla valutazione clinica del medico di riferimento e uno qualsiasi dei seguenti da indagini condotte entro 6 settimane dallo screening:
- Livello FC di >100ug/g
- CRP nel sangue >5mg/l
- Evidenza endoscopica, radiologica o istologica di IBD attiva
Ci saranno 2 gruppi principali:
- Pazienti con IBD con riacutizzazione acuta che richiedono trattamento medico (corticosteroidi, immunomodulatori o farmaci biologici)
- Pazienti con IBD sottoposti a trattamenti medici consolidati (biologici o immunomodulatori) che richiedono un cambiamento a causa dello scarso controllo dell'attività della malattia
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Tutti i pazienti devono essere in grado di dare il consenso e di età pari o superiore a 16 anni.
- Tutti i pazienti devono avere una diagnosi di IBD (CD o UC)
Tutti i pazienti devono avere IBD attiva al momento dello screening:
• Sintomi IBD attivi facendo riferimento al giudizio del medico in aggiunta a uno dei seguenti criteri (entro 6 settimane dallo screening):
- Livello FC di >100ug/g
- CRP nel sangue >5mg/l
- Evidenza endoscopica, radiologica o istologica di IBD attiva
Tutti i pazienti con malattia infiammatoria intestinale con coinvolgimento della malattia suscettibili di valutazione endoscopica della guarigione della mucosa. Ciò comprende:
- Pazienti CD con precedente resezione chirurgica ileale o del colon
- Pazienti CD con malattia perianale in cui l'ileocolonscopia o la sigmoidoscopia non sono controindicate
- Pazienti CD con coinvolgimento ileale solo dove è possibile registrare l'attività della malattia endoscopica
Tutti i pazienti con IBD richiederanno una recente ileo-colonscopia o sigmoidoscopia flessibile entro 6 settimane dal reclutamento che abbia:
- Chiara documentazione dell'attività e dell'estensione della malattia endoscopica (SES-CD e punteggio di Rutgeert per CD; Mayo Score o UCEIS per UC)
- Fotografie dell'attività della malattia IBD della mucosa endoscopica
- Se non è presente una recente ileocolonscopia o sigmoidoscopia flessibile, al partecipante verrà chiesto di sottoporsi a ileocolonscopia o sigmoidoscopia flessibile al basale.
Se i pazienti sono stati sottoposti a ileo-colonscopia o sigmoidoscopia flessibile entro 6 settimane ma con un rapporto endoscopico insufficiente nei dati sull'attività della malattia endoscopica come da (5), il potenziale partecipante può ancora essere preso in considerazione a condizione che vi sia:
- Prove obiettive di supporto dell'attività della malattia IBD (FC, CRP) entro 2 settimane dall'ileo-colonscopia indice o dalla sigmoidoscopia flessibile.
Criteri di esclusione:
Pazienti IBD con malattia grave/fulminante allo screening:
- Soggetti con colite che soddisfano i criteri di Truelove e Witts (frequenza delle feci >6/24 ore con tutte le caratteristiche di febbre >38°C, frequenza cardiaca >100 battiti al minuto, emoglobina nel sangue <105 g/l, albumina <30g/l)
- Soggetti che mostrano evidenza di megacolon tossico (diametro del colon trasverso > 6 m su radiografia addominale semplice con referto radiologico completo di accompagnamento). Nota: la radiografia addominale verrà eseguita se clinicamente indicato dal medico di riferimento
- Evidenza di significativa ostruzione intestinale, sepsi addominale, formazione di ascessi e formazione di fistole (intestinale o perianale) come documentato dal medico referente supportato da indagini cliniche, radiologiche e di laboratorio del sangue
- Riferire il giudizio del medico in cui l'intervento chirurgico (colectomia o resezione) è ritenuto probabile entro 3 mesi dallo screening
- Evidenza di diplasia o neoplasia intestinale (istologica, endoscopica o radiologica)
- Pazienti con colite ulcerosa con coinvolgimento limitato del retto (<15 cm - proctite)
- Pazienti con CU che hanno subito una colectomia (totale e subtotale)
- Pazienti con CU con tasca ileo-anale
- IBD (CU, MC o IBD-U) con stomia intestinale
- Pazienti per i quali l'ileocolonscopia o la sigmoidoscopia flessibile sono controindicate (ad es. comorbilità significative, ad es. cardiovascolare, respiratorio, cancro, insufficienza renale; e gravidanza)
- Partecipanti in cui vi sono limitazioni alla comunicazione linguistica in cui esiste un potenziale problema in cui il foglio informativo non può essere compreso in modo affidabile e/o il soggetto non può fornire il pieno consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Il ruolo dei DAMP mitocondriali come indicatore dell'infiammazione intestinale e della guarigione della mucosa
Lasso di tempo: 12 mesi
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Indagare il ruolo dei DAMP mitocondriali nella clinica come indicatore dell'infiammazione intestinale e della successiva guarigione della mucosa in risposta al trattamento medico nell'IBD.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Gwo-Tzer Ho, University of Edinburgh
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AC19037
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