DAMPs mitocondriais como biomarcadores mecanísticos de inflamação da mucosa na doença de Crohn e colite ulcerosa (MUSIC)

A hipótese é que os DAMPs mitocondriais são bons biomarcadores mecanísticos para inflamação da mucosa e cicatrização na DII.

A cicatrização completa da mucosa (resolução total e ausência de ulcerações no intestino) é o alvo de tratamento mais procurado com a melhor implicação a longo prazo no prognóstico.

Até agora, os médicos de DII confiam em (1) sintomas clínicos (como os pacientes se sentem, seus hábitos intestinais, presença de sangue nas fezes), (2) testes clínicos como calprotectina fecal (FC) e proteína C-reativa (PCR) no sangue para informar a si mesmos e aos pacientes como o tratamento medicamentoso está funcionando e, mais importante, se as úlceras e inflamações observadas no revestimento do intestino cicatrizaram ou não.

As evidências atuais mostram que essas abordagens não são totalmente informativas. Por exemplo, 30% dos pacientes com melhora subjetiva significativa em seus sintomas após o tratamento de DC ativa têm evidência de inflamação ativa em seu revestimento intestinal quando avaliados posteriormente com uma ileo-colonoscopia. Os exames de sangue e fezes para prever a cicatrização da mucosa são úteis apenas em cerca de 60-70% e muito limitados, para orientar os médicos sobre a gravidade da inflamação da parede intestinal durante a DII ativa.

A visualização direta usando ileocolonoscopia ou sigmoidoscopia flexível é a abordagem mais precisa para avaliar a atividade da doença e a cicatrização da mucosa em resposta ao tratamento médico. Ao saber com precisão como a inflamação da parede intestinal está respondendo ao tratamento, o clínico pode controlar com precisão o paciente com DII (alterando a dose e o tipo de tratamento e se deve continuar com medicamentos caros e fortes com efeitos colaterais potencialmente graves). No entanto, no mundo real, os exames endoscópicos de acompanhamento são difíceis de realizar, pois são caros e não temos capacidade de realizar esses exames no NHS.

Objetivos do Projeto

O principal objetivo do estudo MUSIC é investigar o papel dos DAMPs mitocondriais na clínica como um indicador de inflamação intestinal e subsequente cicatrização da mucosa em resposta ao tratamento médico na DII.

Em segundo lugar, mais estudos científicos serão realizados usando amostras de sangue, fezes, saliva e biópsia intestinal para investigar como os DAMPs mitocondriais (e todos os biomarcadores conhecidos e dados biológicos, como a genética) contribuem para o desenvolvimento anormal da inflamação intestinal na DII.

Questões de pesquisa primárias:

• Os DAMPs mitocondriais preveem a atividade e a gravidade da inflamação da DII?
• A normalização dos DAMPs mitocondriais reflete a cicatrização endoscópica completa da mucosa na DII?
• Como os DAMPs mitocondriais se comparam aos biomarcadores atuais (FC, CRP) e sintomas clínicos (HBI/Mayo Score) na avaliação da inflamação da DII e cicatrização da mucosa?
• Um modelo simples de tomada de decisão pode ser desenvolvido para prever a cicatrização da mucosa com base em DAMPs mitocondriais, juntamente com dados biológicos relevantes, como genética, transcriptômica sanguínea, microbioma; e biomarcadores clínicos atuais, como calprotectina, hemoglobina fecal e PCR no sangue?

Questões secundárias de pesquisa:

• Como os DAMPs mitocondriais são liberados das células no intestino da DII?
• Que tipos de células são importantes na liberação de DAMP mitocondrial? Existem muitas formas de células inflamatórias no intestino afetado pela DII (p. macrófagos, epiteliais, neutrófilos). É possível que diferentes tipos de células possam conter mais DAMPs inflamatórios.
• Que tipo de DAMPs mitocondriais são importantes para causar inflamação? Os DAMPs mitocondriais podem identificar uma suscetibilidade genética subjacente específica (por exemplo, autofagia) ou mecanismo inflamatório na DII?

Justificativa

O foco é investigar a utilidade dos DAMPs mitocondriais em dois cenários clinicamente relevantes: (a) Quão grave ou ativa é a doença? (b) Como estamos tratando a DII? - com endpoints endoscópicos de inflamação e cicatrização da mucosa, respectivamente. A pontuação endoscópica simples para doença de Crohn (SES-CD) e a pontuação endoscópica de Mayo (eMS) serão usadas para DC e UC, respectivamente. Ambos foram validados e amplamente utilizados em pesquisas e ensaios clínicos. Ao usar esses endpoints endoscópicos objetivos, os mtDAMPs (e em combinação com os biomarcadores atuais FC e CRP) podem ser testados em uma variedade de inflamação da mucosa (cicatrização total a grave).

Além disso, será investigado se os DAMPs mitocondriais podem identificar um mecanismo patogênico subclínico (e.g. [a] autofagia defeituosa para limpar mitocôndrias danificadas; [b] resposta imune inata desregulada aos DAMPs mitocondriais.) Esses dados abrirão caminho para o uso futuro de biomarcadores DAMP mitocondriais como parte de uma abordagem estratificada para novos tratamentos direcionados aos DAMPs mitocondriais e seus mecanismos inflamatórios a jusante na DII.

População do Estudo

Atualmente, dentro dos cuidados habituais do NHS, todos os pacientes com DII ativa, especialmente aqueles a serem iniciados em tratamento biológico ou imunomodulador, são acompanhados onde terão documentação da atividade da doença (Harvey Bradshaw Index [HBI] ou UC Mayo Score [MS], fezes calprotectina, proteína C-reativa, albumina e hemograma) para avaliar seu bem-estar e resposta ao tratamento médico.

Com o MUSIC, os pacientes serão acompanhados prospectivamente (alinhando os cuidados clínicos habituais do NHS acima) e receberão acompanhamento endoscópico adicional para avaliar a cicatrização da mucosa em resposta ao tratamento médico. Assim, o estudo MUSIC incorporará uma avaliação endoscópica prospectiva da inflamação e cicatrização da mucosa nas clínicas de DII.

O recrutamento e subsequentes dados clínicos e recolha de amostras decorrerão aos 0, 3, 6, 9 e 12 meses.