Mitokondriális DAMP-ok, mint a nyálkahártya-gyulladás mechanikus biomarkerei Crohn-betegségben és fekélyes vastagbélgyulladásban (MUSIC)

A hipotézis az, hogy a mitokondriális DAMP-ok jó mechanikus biomarkerek a nyálkahártya gyulladásához és gyógyulásához IBD-ben.

A nyálkahártya teljes gyógyulása (a bélfekélyek teljes feloldása és a fekélyek hiánya) a legkeresettebb kezelési cél, amely a legjobb hosszú távú hatással van a prognózisra.

A mai napig az IBD klinikusai (1) klinikai tünetekre (a betegek közérzetére, székletürítésükre, vér jelenlétére a székletben), (2) olyan klinikai tesztekre támaszkodnak, mint a széklet kalprotektin (FC) és a vér C-reaktív fehérje (CRP). tájékoztassák magukat és a betegeket is arról, hogy a gyógyszeres kezelés mennyire működik, és ami fontos, hogy a bélnyálkahártyán észlelt fekélyek és gyulladások begyógyultak-e vagy sem.

A jelenlegi bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek a megközelítések nem teljesen informatívak. Például azon betegek 30%-ánál, akiknél szignifikáns szubjektív javultak a tünetek az aktív CD kezelését követően, a bélnyálkahártyájában aktív gyulladás mutatkozik, ha további vizsgálatot végeznek ileo-kolonoszkópiával. A nyálkahártya gyógyulásának előrejelzésére szolgáló vér- és székletvizsgálatok csak körülbelül 60-70%-ban hasznosak, és csak nagyon korlátozott mértékben, és eligazítják az orvosokat, hogy milyen erősen gyulladt a bélfal aktív IBD alatt.

Az ileo-kolonoszkópiával vagy rugalmas szigmoidoszkópiával végzett közvetlen vizualizáció a legpontosabb módszer a betegség aktivitásának és a nyálkahártya gyógyulásának felmérésére az orvosi kezelésre adott válaszként. Azáltal, hogy pontosan tudja, hogy a bélfal gyulladása hogyan reagál a kezelésre, a klinikus pontosan tudja kezelni az IBD-beteget (akár a dózis és a kezelés típusának megváltoztatásával, akár a drága, erős, potenciálisan súlyos mellékhatásokkal járó gyógyszerekkel). A való világban azonban az endoszkópos nyomon követési vizsgálatokat nehéz elvégezni, mivel ezek drágák, és nincs kapacitásunk ezeknek a vizsgálatoknak az NHS-en belüli elvégzésére.

Projekt céljai

A MUSIC tanulmány fő célja a mitokondriális DAMP-ok klinikán belüli szerepének vizsgálata a bélgyulladás és az azt követő nyálkahártya gyógyulás indikátoraként az IBD orvosi kezelésére adott válaszként.

Másodszor, további tudományos vizsgálatokra kerül sor vér-, széklet-, nyál- és bélbiopsziás minták felhasználásával annak kivizsgálására, hogy a mitokondriális DAMP-ok (és az összes ismert biomarker és biológiai adat, például a genetika) hogyan járulnak hozzá a bélgyulladás abnormális kialakulásához IBD-ben.

Elsődleges kutatási kérdések:

• A mitokondriális DAMP-ok előrejelzik-e az IBD-gyulladás aktivitását és súlyosságát?
• A mitokondriális DAMP-ok normalizálása tükrözi a teljes endoszkópos nyálkahártya gyógyulást IBD-ben?
• Hogyan viszonyulnak a mitokondriális DAMP-ok a jelenlegi biomarkerekhez (FC, CRP) és a klinikai tünetekhez (HBI/Mayo Score) az IBD-gyulladás és a nyálkahártya gyógyulása értékelésében?
• Kidolgozható-e egyszerű döntéshozatali modell a nyálkahártya gyógyulásának előrejelzésére mitokondriális DAMP-ok alapján, olyan releváns biológiai adatokkal együtt, mint a genetika, vértranszkriptomika, mikrobióma? és a jelenlegi klinikai biomarkerek, mint a kalprotektin, a széklet hemoglobin és a vér CRP?

Másodlagos kutatási kérdések:

• Hogyan szabadulnak fel a mitokondriális DAMP-ok az IBD-bélben lévő sejtekből?
• Milyen típusú sejtek fontosak a mitokondriális DAMP felszabadulásban? A gyulladásos sejteknek számos formája létezik az érintett IBD-bélben (pl. makrofágok, epitéliumok, neutrofilek). Lehetséges, hogy a különböző sejttípusok több gyulladásos DAMP-ot tartalmazhatnak.
• Milyen típusú mitokondriális DAMP-ok fontosak a gyulladás előidézésében? Meghatározhatják-e a mitokondriális DAMP-ok a mögöttes specifikus genetikai érzékenységet (pl. autofágia) vagy gyulladásos mechanizmus IBD-ben?

Indoklás

A hangsúly a mitokondriális DAMP-ok hasznosságának vizsgálatán van két klinikailag releváns forgatókönyvben: (a) Mennyire súlyos vagy aktív a betegség? (b) Mennyire kezeljük jól az IBD-t? - a nyálkahártya gyulladásos, illetve gyógyulási endoszkópos végpontjaival. A Crohn-betegség egyszerű endoszkópos pontszámát (SES-CD) és az endoszkópos Mayo pontszámot (eMS) használják a CD és az UC esetében. Mindkettőt validálták és széles körben alkalmazzák kutatásokban és klinikai vizsgálatokban. Ezen objektív endoszkópos végpontok használatával az mtDAMP-ok (és a jelenlegi biomarkerekkel, az FC-vel és CRP-vel kombinálva) a nyálkahártya-gyulladások széles skáláján (a teljes gyógyulástól a súlyosig) tesztelhetők.

Emellett azt is megvizsgálják, hogy a mitokondriális DAMP-ok képesek-e azonosítani szubklinikai patogén mechanizmust (pl. [a] hibás autofágia a sérült mitokondriumok tisztítására; [b] deregulált veleszületett immunválasz a mitokondriális DAMP-okra.) Ezek az adatok megnyitják az utat a mitokondriális DAMP biomarkerek jövőbeni felhasználásához a mitokondriális DAMP-okra és az IBD-ben lezajlott gyulladásos mechanizmusaik kezelésére szolgáló új kezelések rétegzett megközelítésének részeként.

Tanulmányi populáció

Jelenleg a szokásos NHS-ellátás keretein belül minden aktív IBD-ben szenvedő beteget, különösen a biológiai vagy immunmodulátoros kezelésben részesülőket nyomon követik, ahol dokumentálják a betegség aktivitását (Harvey Bradshaw Index [HBI] vagy UC Mayo Score [MS], széklet). kalprotektin, C-reaktív fehérje, albumin és vérkép), hogy felmérjék jóllétüket és az orvosi kezelésre adott válaszukat.

A MUSIC segítségével a betegeket prospektív nyomon követik (a fenti szokásos NHS klinikai ellátáshoz igazodva), és további endoszkópos nyomon követésben részesítik a nyálkahártya gyógyulását az orvosi kezelés hatására. Így a MUSIC tanulmány magában foglalja a nyálkahártya gyulladásának és a nyálkahártya gyógyulásának prospektív endoszkópos értékelését az IBD klinikákon.

A toborzás és az azt követő klinikai adatok és mintavétel 0, 3, 6, 9 és 12 hónapban történik.