Mitokondriella DAMPs som mekanistiska biomarkörer för slemhinneinflammation vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit (MUSIC)

Hypotesen är att mitokondriella DAMPs är bra mekanistiska biomarkörer för slemhinneinflammation och läkning vid IBD.

Fullständig slemhinneläkning (total upplösning och frånvaro av sår i tarmen) är det mest eftertraktade behandlingsmålet med den bästa långsiktiga implikationen i prognos.

Hittills har IBD-kliniker förlitat sig på (1) kliniska symtom (hur patienterna mår, deras avföringsvanor, förekomst av blod i avföringen), (2) kliniska tester såsom kalprotektin (FC) och blodets C-reaktiva protein (CRP) för att informera både sig själva och patienterna om hur väl läkemedelsbehandlingen fungerar och viktigast av allt, om såren och inflammationerna i tarmslemhinnan har läkt eller inte.

Aktuella bevis visar att dessa tillvägagångssätt inte är helt informativa. Till exempel har 30 % av patienterna med signifikant subjektiv förbättring av sina symtom efter behandling av aktiv CD bevis på aktiv inflammation i tarmslemhinnan när de utvärderas ytterligare med en ileo-koloskopi. Blod- och avföringstester för att förutsäga läkning av slemhinnor är endast användbara i cirka 60-70 % och mycket begränsade, för att vägleda läkarna i hur allvarligt inflammerad tarmväggen är under aktiv IBD.

Direkt visualisering med ileo-koloskopi eller flexibel sigmoidoskopi är den mest exakta metoden för att bedöma sjukdomsaktivitet och slemhinneläkning som svar på medicinsk behandling. Genom att veta exakt hur tarmvägginflammationen svarar på behandlingen kan läkaren hantera IBD-patienten korrekt (genom att antingen ändra dosen och typen av behandling och om man ska fortsätta med dyra, starka mediciner med potentiellt allvarliga biverkningar). Men i den verkliga världen är uppföljande endoskopiska tester svåra att utföra eftersom de är dyra och vi saknar kapacitet att genomföra dessa undersökningar inom NHS.

Projektmål

Huvudmålet för MUSIC-studien är att undersöka rollen av mitokondriella DAMPs på kliniken som en indikator på tarminflammation och efterföljande slemhinneläkning som svar på medicinsk behandling vid IBD.

För det andra kommer ytterligare vetenskapliga studier att utföras med hjälp av blod-, avförings-, saliv- och tarmbiopsiprover för att undersöka hur mitokondriella DAMPs (och alla kända biomarkörer och biologiska data såsom genetik) bidrar till den onormala utvecklingen av tarminflammation vid IBD.

Primära forskningsfrågor:

• Förutsäger mitokondriella DAMPs aktiviteten och svårighetsgraden av IBD-inflammation?
• Återspeglar normalisering av mitokondriella DAMPs fullständig endoskopisk slemhinneläkning vid IBD?
• Hur jämför mitokondriella DAMPs med nuvarande biomarkörer (FC, CRP) och kliniska symtom (HBI/Mayo Score) vid bedömning av IBD-inflammation och slemhinneläkning?
• Kan en enkel beslutsmodell utvecklas för att förutsäga slemhinneläkning baserat på mitokondriella DAMPs, tillsammans med relevant biologisk data såsom genetik, blodtranskriptomik, mikrobiom; och aktuella kliniska biomarkörer som calprotectin, fekalt hemoglobin och blod-CRP?

Sekundära forskningsfrågor:

• Hur frisätts mitokondriella DAMPs från celler i IBD-tarmen?
• Vilka typer av celler är viktiga för mitokondriell DAMP-frisättning? Det finns många former av inflammatoriska celler i påverkad IBD-tarm (t.ex. makrofager, epitel, neutrofiler). Det är möjligt att olika celltyper kan innehålla fler inflammatoriska DAMPs.
• Vilken typ av mitokondriella DAMPs är viktiga för att orsaka inflammation? Kan mitokondriella DAMPs lokalisera en specifik underliggande genetisk känslighet (t.ex. autofagi) eller inflammatorisk mekanism vid IBD?

Logisk grund

Fokus är att undersöka mitokondriella DAMPs användbarhet i två kliniskt relevanta scenarier: (a) Hur allvarlig eller aktiv är sjukdomen? (b) Hur bra behandlar vi IBD? - med endoskopiska slutpunkter för slemhinneinflammation respektive läkning. Simple Endoscopic Score för Crohns sjukdom (SES-CD) och Endoscopic Mayo Score (eMS) kommer att användas för CD respektive UC. Båda har validerats och använts i stor utsträckning i forskning och i kliniska prövningar. Genom att använda dessa objektiva endoskopiska endpoints kan mtDAMPs (och i kombination med nuvarande biomarkörer FC och CRP) testas över en rad slemhinneinflammationer (full läkning till svår).

Utöver detta kommer det att undersökas om mitokondriella DAMPs kan identifiera en subklinisk patogen mekanism (t. [a] defekt autofagi för att rensa skadade mitokondrier; [b] avreglerat medfödd immunsvar mot mitokondriella DAMPs.) Dessa data kommer att bana väg för framtida användning av mitokondriella DAMP-biomarkörer som en del av ett stratifierat tillvägagångssätt för nya behandlingar riktade mot mitokondriella DAMPs och deras nedströms inflammatoriska mekanismer i IBD.

Studera befolkning

För närvarande inom vanlig NHS-vård följs alla patienter med aktiv IBD, särskilt de som ska påbörjas med biologisk eller immunmodulerande behandling, upp där de kommer att ha dokumentation av sjukdomsaktivitet (Harvey Bradshaw Index [HBI] eller UC Mayo Score [MS], avföring calprotectin, C-reaktivt protein, albumin och blodvärden) för att bedöma deras välbefinnande och svar på medicinsk behandling.

Med MUSIC kommer patienter att följas upp prospektivt (i linje med den vanliga NHS kliniska vården ovan) och kommer att få ytterligare endoskopisk uppföljning för att bedöma slemhinneläkning som svar på medicinsk behandling. Således kommer MUSIC-studien att införliva en prospektiv endoskopisk utvärdering av slemhinneinflammation och slemhinneläkning i IBD-kliniker.

Rekryteringen och efterföljande kliniska data och provinsamling kommer att ske efter 0, 3, 6, 9 och 12 månader.