Митохондриальные DAMP как механистические биомаркеры воспаления слизистой оболочки при болезни Крона и язвенном колите (MUSIC)

Гипотеза состоит в том, что митохондриальные DAMP являются хорошими механистическими биомаркерами воспаления и заживления слизистой оболочки при ВЗК.

Полное заживление слизистой оболочки (полное разрешение и отсутствие изъязвлений в кишечнике) является наиболее востребованной целью лечения с лучшим долгосрочным прогнозом.

До сих пор клиницисты ВЗК полагаются на (1) клинические симптомы (ощущение пациентов, характер их стула, наличие крови в стуле), (2) клинические тесты, такие как кальпротектин (ФК) и С-реактивный белок крови (СРБ), чтобы информировать как себя, так и пациентов, насколько хорошо работает медикаментозное лечение и, что важно, зажили ли язвы и воспаления, наблюдаемые в слизистой оболочке кишечника, или нет.

Текущие данные показывают, что эти подходы не являются полностью информативными. Например, у 30% пациентов со значительным субъективным улучшением их симптомов после лечения активного БК имеются признаки активного воспаления в слизистой оболочке кишечника при дальнейшей оценке с помощью илеоколоноскопии. Анализы крови и кала для прогнозирования заживления слизистой оболочки полезны только примерно в 60–70% случаев и очень ограничены, поскольку позволяют врачам определить, насколько сильно воспалена стенка кишечника при активном ВЗК.

Прямая визуализация с помощью илеоколоноскопии или гибкой ректороманоскопии является наиболее точным подходом к оценке активности заболевания и заживления слизистой оболочки в ответ на медикаментозное лечение. Зная точно, как воспаление кишечной стенки реагирует на лечение, клиницист может точно управлять пациентом с ВЗК (либо изменяя дозу и тип лечения, либо продолжая принимать дорогие сильнодействующие препараты с потенциально серьезными побочными эффектами). Однако в реальном мире последующие эндоскопические тесты трудно проводить, поскольку они дороги, и у нас нет возможности проводить эти обследования в рамках NHS.

Цели проекта

Основной целью исследования MUSIC является изучение роли митохондриальных DAMP в клинике как индикатора воспаления кишечника и последующего заживления слизистой оболочки в ответ на медикаментозное лечение ВЗК.

Во-вторых, будут проведены дальнейшие научные исследования с использованием образцов биопсии крови, стула, слюны и кишечника, чтобы выяснить, как митохондриальные DAMP (и все известные биомаркеры и биологические данные, такие как генетика) способствуют аномальному развитию воспаления кишечника при ВЗК.

Основные вопросы исследования:

• Предсказывают ли митохондриальные DAMP активность и тяжесть воспаления при ВЗК?
• Отражает ли нормализация митохондриальных DAMP полное эндоскопическое заживление слизистой оболочки при ВЗК?
• Как митохондриальные DAMP соотносятся с текущими биомаркерами (FC, CRP) и клиническими симптомами (HBI/Mayo Score) при оценке воспаления ВЗК и заживления слизистой оболочки?
• Можно ли разработать простую модель принятия решений для прогнозирования заживления слизистой оболочки на основе митохондриальных DAMP вместе с соответствующими биологическими данными, такими как генетика, транскриптомика крови, микробиом; и текущие клинические биомаркеры, такие как кальпротектин, фекальный гемоглобин и СРБ крови?

Второстепенные вопросы исследования:

• Как митохондриальные DAMP высвобождаются из клеток кишечника с ВЗК?
• Какие типы клеток важны для митохондриального высвобождения DAMP? В пораженной ВЗК кишке имеется множество форм воспалительных клеток (например, макрофаги, эпителиоциты, нейтрофилы). Возможно, что разные типы клеток могут содержать больше воспалительных DAMP.
• Какие типы митохондриальных DAMP играют важную роль в возникновении воспаления? Могут ли митохондриальные DAMP выявить конкретную лежащую в основе генетическую предрасположенность (например, аутофагия) или механизм воспаления при ВЗК?

Обоснование

Основное внимание уделяется изучению полезности митохондриальных DAMP в двух клинически значимых сценариях: (а) Насколько тяжелым или активным является заболевание? (b) Насколько хорошо мы лечим ВЗК? - с эндоскопическими конечными точками воспаления и заживления слизистой соответственно. Простая эндоскопическая шкала болезни Крона (SES-CD) и эндоскопическая шкала Мейо (eMS) будут использоваться для БК и ЯК соответственно. Оба были проверены и широко использовались в исследованиях и клинических испытаниях. Используя эти объективные эндоскопические конечные точки, mtDAMP (и в сочетании с текущими биомаркерами FC и CRP) можно тестировать при различных воспалениях слизистой оболочки (от полного заживления до тяжелого).

В дополнение к этому будет исследовано, могут ли митохондриальные DAMP идентифицировать субклинический патогенный механизм (например, [а] дефектная аутофагия для очистки поврежденных митохондрий; [b] нарушение регуляции врожденного иммунного ответа на митохондриальные DAMP.) Эти данные проложат путь к будущему использованию митохондриальных биомаркеров DAMP в рамках стратифицированного подхода к новым методам лечения, нацеленным на митохондриальные DAMP и их последующие воспалительные механизмы при ВЗК.

Исследуемая популяция

В настоящее время в рамках обычного лечения NHS все пациенты с активным ВЗК, особенно те, которым назначено лечение биологическими препаратами или иммуномодуляторами, находятся под наблюдением, где у них будет документация активности заболевания (индекс Харви Брэдшоу [HBI] или UC Mayo Score [MS], стул кальпротектин, С-реактивный белок, альбумин и анализ крови) для оценки их самочувствия и реакции на медикаментозное лечение.

С помощью MUSIC пациенты будут наблюдаться проспективно (соответствуя обычному клиническому уходу NHS, описанному выше), и получат дополнительное эндоскопическое наблюдение для оценки заживления слизистой оболочки в ответ на медикаментозное лечение. Таким образом, исследование MUSIC будет включать проспективную эндоскопическую оценку воспаления и заживления слизистой оболочки в клиниках ВЗК.

Набор и последующие клинические данные и сбор образцов будут проходить через 0, 3, 6, 9 и 12 месяцев.