Mitochondriale DAMP's als mechanistische biomarkers van slijmvliesontsteking bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (MUSIC)
Mitochondriale DAMP's als mechanistische biomarkers van slijmvliesontsteking bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (MUSIC)
De MUSIC-studie is een multicenter, longitudinaal onderzoek dat zich afspeelt in de echte IBD-klinische setting om een nieuwe biomarkerbenadering te onderzoeken en te ontwikkelen die tot doel heeft zowel patiënten als clinici te informeren over de huidige toestand van de aangetaste darmwand (hoe ontstoken of darmwand volledig is genezen).
Deze nieuwe biomarkerbenadering zal een panel van moleculaire symptomen in bloed, ontlasting en biopsieën van IBD-patiënten bestuderen die zullen worden gecorreleerd met de huidige gouden standaard van direct visueel darmonderzoek met behulp van ileo-colonoscopie en flexibele sigmoïdoscopietests (een vezeloptisch onderzoek van de lagere dunne darm en dikke darm). Hier zullen de toestand en het uiterlijk van de darmwand van IBD-patiënten gedurende een jaar worden beoordeeld als reactie op de behandeling die hun door hun NHS IBD-consulent is gegeven.
Deze aanpak zal zich richten op de rol van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's), ook wel 'gevaarsignalen' genoemd. DAMP's worden in onze eigen cellen aangetroffen en komen vrij tijdens weefselstress of letsel. Net als signalen van bacteriën kunnen ze ontstekingen veroorzaken. In de MUSIC-studie zullen bloed-, stoelgang-, speeksel- en darmmonsters verkregen van deelnemers tijdens actieve IBD en in klinische remissie worden gebruikt om te begrijpen hoe DAMP's bijdragen aan de ontwikkeling van darmontsteking.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De hypothese is dat mitochondriale DAMP's goede mechanistische biomarkers zijn voor slijmvliesontsteking en genezing bij IBD.
Volledige mucosale genezing (volledige genezing en afwezigheid van zweren in de darm) is het meest gewilde behandelingsdoel met de beste implicaties op de lange termijn voor de prognose.
Tot nu toe vertrouwen IBD-medici op (1) klinische symptomen (hoe patiënten zich voelen, hun stoelgang, aanwezigheid van bloed in ontlasting), (2) klinische tests zoals calprotectine (FC) in ontlasting en C-reactief proteïne (CRP) in bloed om zowel zichzelf als de patiënten informeren over hoe goed de medicamenteuze behandeling werkt en, belangrijker nog, of de zweren en ontstekingen in de darmwand zijn genezen of niet.
Huidig bewijs toont aan dat deze benaderingen niet volledig informatief zijn. Zo heeft 30% van de patiënten met een significante subjectieve verbetering van hun symptomen na behandeling van actieve coeliakie tekenen van actieve ontsteking in hun darmwand bij verdere beoordeling met een ileocolonoscopie. Bloed- en ontlastingstests om mucosale genezing te voorspellen zijn slechts nuttig bij ongeveer 60-70% en zeer beperkt, om de artsen te begeleiden in hoe ernstig de darmwand ontstoken is tijdens actieve IBD.
Directe visualisatie met behulp van ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie is de meest nauwkeurige benadering om ziekteactiviteit en mucosale genezing te beoordelen als reactie op medische behandeling. Door precies te weten hoe de ontsteking van de darmwand op de behandeling reageert, kan de arts de IBD-patiënt nauwkeurig behandelen (door ofwel de dosis en het type behandeling te veranderen, en door te gaan met dure, sterke medicijnen met potentieel ernstige bijwerkingen). In de echte wereld zijn follow-up endoscopische tests echter moeilijk uit te voeren, omdat ze duur zijn en we niet over de capaciteit beschikken om deze onderzoeken binnen de NHS uit te voeren.
Projectdoelen
Het belangrijkste doel van de MUSIC-studie is het onderzoeken van de rol van mitochondriale DAMP's in de kliniek als een indicator van darmontsteking en daaropvolgende mucosale genezing als reactie op medische behandeling bij IBD.
Ten tweede zullen verdere wetenschappelijke studies worden uitgevoerd met behulp van bloed-, stoelgang-, speeksel- en darmbiopsiemonsters om te onderzoeken hoe mitochondriale DAMP's (en alle bekende biomarkers en biologische gegevens zoals genetica) bijdragen aan de abnormale ontwikkeling van darmontsteking bij IBD.
Primaire onderzoeksvragen:
- Voorspellen mitochondriale DAMP's de activiteit en ernst van IBD-ontsteking?
- Weerspiegelt normalisatie van mitochondriale DAMP's volledige endoscopische mucosale genezing bij IBD?
- Hoe verhouden mitochondriale DAMP's zich tot huidige biomarkers (FC, CRP) en klinische symptomen (HBI/Mayo-score) bij het beoordelen van IBD-ontsteking en mucosale genezing?
- Kan een eenvoudig besluitvormingsmodel worden ontwikkeld om mucosale genezing te voorspellen op basis van mitochondriale DAMP's, samen met relevante biologische gegevens zoals genetica, bloedtranscriptie, microbioom; en huidige klinische biomarkers zoals calprotectine, fecaal hemoglobine en bloed-CRP?
Secundaire onderzoeksvragen:
- Hoe worden mitochondriale DAMP's vrijgegeven uit cellen in de IBD-darm?
- Welke soorten cellen zijn belangrijk bij de afgifte van mitochondriaal DAMP? Er zijn veel vormen van ontstekingscellen in aangetaste IBD-darm (bijv. macrofaag, epitheel, neutrofielen). Het is mogelijk dat verschillende celtypen meer inflammatoire DAMP's bevatten.
- Welk type mitochondriale DAMP's zijn belangrijk bij het veroorzaken van ontstekingen? Kunnen mitochondriale DAMP's een specifieke onderliggende genetische vatbaarheid aanwijzen (bijv. autofagie) of ontstekingsmechanisme bij IBD?
grondgedachte
De focus ligt op het onderzoeken van het nut van mitochondriale DAMP's in twee klinisch relevante scenario's: (a) Hoe ernstig of actief is de ziekte? (b) Hoe goed behandelen we IBD? - met endoscopische eindpunten van respectievelijk slijmvliesontsteking en genezing. De eenvoudige endoscopische score voor de ziekte van Crohn (SES-CD) en de endoscopische Mayo-score (eMS) zullen respectievelijk worden gebruikt voor CD en CU. Beide zijn gevalideerd en op grote schaal gebruikt in onderzoek en in klinische proeven. Door deze objectieve endoscopische eindpunten te gebruiken, kunnen mtDAMP's (en in combinatie met de huidige biomarkers FC en CRP) worden getest op een reeks van slijmvliesontsteking (volledige genezing tot ernstige).
Daarnaast zal onderzocht worden of mitochondriale DAMPs een subklinisch pathogeen mechanisme kunnen identificeren (vb. [a] defecte autofagie om beschadigde mitochondriën te verwijderen; [b] gedereguleerde aangeboren immuunrespons op mitochondriale DAMP's.) Deze gegevens zullen de weg vrijmaken voor toekomstig gebruik van mitochondriale DAMP-biomarkers als onderdeel van een gestratificeerde aanpak voor nieuwe behandelingen gericht op mitochondriale DAMP's en hun stroomafwaartse ontstekingsmechanismen bij IBD.
Studie Bevolking
Momenteel worden binnen de gebruikelijke NHS-zorg alle patiënten met actieve IBD, vooral degenen die beginnen met biologische of immunomodulatorbehandeling, gevolgd waar ze documentatie van ziekteactiviteit zullen hebben (Harvey Bradshaw Index [HBI] of UC Mayo Score [MS], ontlasting calprotectine, C-reactief proteïne, albumine en bloedtelling) om hun welzijn en reactie op medische behandeling te beoordelen.
Met MUSIC zullen patiënten prospectief worden opgevolgd (in overeenstemming met de gebruikelijke klinische zorg van de NHS hierboven) en zullen ze aanvullende endoscopische follow-up krijgen om mucosale genezing te beoordelen als reactie op medische behandeling. De MUSIC-studie zal dus een prospectieve endoscopische evaluatie van slijmvliesontsteking en slijmvliesgenezing in IBD-klinieken opnemen.
De werving en daaropvolgende klinische gegevens en monsterverzameling vinden plaats op 0, 3, 6, 9 en 12 maanden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Gwo-Tzer Ho
- Telefoonnummer: 01312426653
- E-mail: G.Ho@ed.ac.uk
Studie Contact Back-up
- Naam: Emma Ward
- E-mail: e.ward@ed.ac.uk
Studie Locaties
-
-
-
Dundee, Verenigd Koninkrijk
- Nog niet aan het werven
- Ninewells Hospital
-
Contact:
- Craig Mowat
- E-mail: c.mowat@dundee.ac.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Craig Mowat
-
Edinburgh, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Western General Hospital
-
Contact:
- Gwo-Tzer Ho
- E-mail: G.Ho@ed.ac.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Gwo-Tzer Ho
-
Glasgow, Verenigd Koninkrijk
- Nog niet aan het werven
- NHS Greater Glasgow & Clyde
-
Contact:
- John Paul Seenan
- E-mail: johnpaul.seenan@ggc.scot.nhs.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- John Paul Seenan
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Alle deelnemers hebben actieve IBD op het moment van werving.
Het doel is om een breed spectrum van IBD-patiënten met actieve ziekte vast te leggen, vandaar dat er geen strikte criteria voor de ernst/omvang/activiteit van de IBD-ziekte worden toegepast.
Geschikte potentiële deelnemers moeten echter actieve IBD hebben op basis van klinische evaluatie van de verwijzende clinicus en een van de onderstaande onderzoeken die zijn uitgevoerd binnen 6 weken na screening:
- FC-niveau van >100ug/g
- Bloed CRP >5mg/l
- Endoscopisch, radiologisch of histologisch bewijs van actieve IBD
Er zullen 2 hoofdgroepen zijn:
- IBD-patiënten met acute opvlamming die medische behandeling vereisen (corticosteroïden, immunomodulator of biologische middelen)
- IBD-patiënten op gevestigde medische behandelingen (biologische of immunomodulatoren) die een verandering vereisen vanwege een slechte controle van de ziekteactiviteit
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Alle patiënten moeten toestemming kunnen geven en 16 jaar en ouder zijn.
- Alle patiënten moeten de diagnose IBD (CD of UC) hebben
Alle patiënten moeten actieve IBD hebben op het moment van screening:
• Actieve IBD-symptomen door verwijzing naar het oordeel van de arts naast een van de onderstaande criteria (binnen 6 weken na screening):
- FC-niveau van >100ug/g
- Bloed CRP >5mg/l
- Endoscopisch, radiologisch of histologisch bewijs van actieve IBD
Alle IBD-patiënten met ziektebetrokkenheid die vatbaar is voor endoscopische beoordeling van mucosale genezing. Dit bevat:
- CD-patiënten met eerdere chirurgische resectie van het ileum of de dikke darm
- CD-patiënten met perianale ziekte waarbij ileo-colonoscopie of sigmoïdoscopie niet gecontra-indiceerd zijn
- Alleen CD-patiënten met betrokkenheid van het ileum waarbij endoscopische ziekteactiviteit kan worden geregistreerd
Alle IBD-patiënten hebben binnen 6 weken na werving een recente ileocolonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie nodig met:
- Duidelijke documentatie van endoscopische ziekteactiviteit en omvang (SES-CD en Rutgeert's score voor CD; Mayo Score of UCEIS voor UC)
- Foto's van endoscopische mucosale IBD-ziekteactiviteit
- Als er geen recente ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie is, wordt de deelnemer gevraagd om bij baseline een ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie te ondergaan.
Als patiënten binnen 6 weken een ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie hebben ondergaan, maar met een endoscopisch rapport dat onvoldoende is in de endoscopische ziekteactiviteitsgegevens volgens (5), kan een potentiële deelnemer nog steeds worden overwogen, mits:
- Ondersteunend objectief bewijs van IBD-ziekteactiviteit (FC, CRP) binnen 2 weken na index-ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie.
Uitsluitingscriteria:
IBD-patiënten met ernstige/fulminante ziekte bij screening:
- Proefpersonen met colitis die voldoen aan de criteria van Truelove en Witts (ontlastingsfrequentie >6/24 uur met alle kenmerken van koorts >38°C, polsslag >100 slagen per minuut, bloedhemoglobine <105 g/l, albumine <30 g/l)
- Proefpersonen die tekenen van toxisch megacolon vertonen (dwarsdarmdiameter >6 m op gewone abdominale röntgenfoto met bijbehorend volledig radiologisch rapport). Opmerking - abdominale röntgenfoto's worden uitgevoerd als dit klinisch geïndiceerd is door de verwijzende arts
- Bewijs van significante darmobstructie, abdominale sepsis, abcesvorming en fistelvorming (darm of perianaal) zoals gedocumenteerd door verwijzend arts en ondersteund door klinisch, radiologisch en bloedlaboratoriumonderzoek
- Verwijzend naar het oordeel van de arts wanneer chirurgische ingreep (colectomie of resectie) waarschijnlijk wordt geacht binnen 3 maanden na screening
- Bewijs van intestinale dysplasie of maligniteit (histologisch, endoscopisch of radiologisch)
- UC-patiënten met beperkte betrokkenheid van het rectum (<15 cm - proctitis)
- CU-patiënten die een colectomie hebben ondergaan (totaal en subtotaal)
- CU-patiënten met een ileo-anale pouch
- IBD (UC, CD of IBD-U) met een darmstoma
- Patiënten bij wie ileo-colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie gecontra-indiceerd is (bijv. significante comorbiditeiten, b.v. cardiovasculair, respiratoir, kanker, nierfalen; en zwangerschap)
- Deelnemers bij wie er beperkingen zijn in de taalcommunicatie waar er een mogelijk probleem is waarbij het informatieblad niet op betrouwbare wijze kan worden begrepen en/of de proefpersoon geen volledige geïnformeerde toestemming kan geven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De rol van mitochondriale DAMP's als indicator van darmontsteking en mucosale genezing
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Onderzoek naar de rol van mitochondriale DAMP's in de kliniek als een indicator van darmontsteking en daaropvolgende mucosale genezing als reactie op medische behandeling bij IBD.
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Gwo-Tzer Ho, University of Edinburgh
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- AC19037
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .