Mitokondrielle DAMP'er som mekanistiske biomarkører for slimhindebetændelse ved Crohns sygdom og colitis ulcerosa (MUSIC)

Hypotesen er, at mitokondrielle DAMP'er er gode mekanistiske biomarkører for slimhindebetændelse og heling ved IBD.

Fuldstændig slimhindeheling (total opløsning og fravær af ulcerationer i tarmen) er det mest efterspurgte behandlingsmål med den bedste langsigtede implikation i prognose.

Indtil nu stoler IBD-klinikere på (1) kliniske symptomer (hvordan patienterne har det, deres afføringsvaner, tilstedeværelse af blod i afføringen), (2) kliniske tests såsom afføringscalprotectin (FC) og blod C-reaktivt protein (CRP) til informere både sig selv og patienterne om, hvor godt lægemiddelbehandlingen virker, og vigtigst af alt, om de sår og betændelse, der ses i tarmslimhinden, er helet eller ej.

Aktuelle beviser viser, at disse tilgange ikke er fuldt ud informative. For eksempel har 30 % af patienter med signifikant subjektiv forbedring af deres symptomer efter behandling af aktiv CD tegn på aktiv inflammation i deres tarmslimhinde, når de vurderes yderligere med en ileo-koloskopi. Blod- og afføringsprøver til at forudsige slimhindeheling er kun nyttige hos omkring 60-70 % og meget begrænsede til at vejlede lægerne i, hvor alvorligt betændt tarmvæggen er under aktiv IBD.

Direkte visualisering ved hjælp af ileo-koloskopi eller fleksibel sigmoidoskopi er den mest nøjagtige tilgang til at vurdere sygdomsaktivitet og slimhindeheling som svar på medicinsk behandling. Ved præcist at vide, hvordan tarmvægbetændelsen reagerer på behandlingen, kan klinikeren nøjagtigt håndtere IBD-patienten (ved enten at ændre dosis og behandlingstype, og om man skal fortsætte med dyre, stærke medicin med potentielt alvorlige bivirkninger). Men i den virkelige verden er opfølgende endoskopiske tests vanskelige at udføre, da de er dyre, og vi mangler kapaciteten til at foretage disse undersøgelser inden for NHS.

Projektmål

Hovedmålet for MUSIC-studiet er at undersøge mitokondrielle DAMP'ers rolle i klinikken som en indikator for tarmbetændelse og efterfølgende slimhindeheling som svar på medicinsk behandling ved IBD.

For det andet vil yderligere videnskabelige undersøgelser blive udført ved hjælp af blod-, afførings-, spyt- og tarmbiopsiprøver for at undersøge, hvordan mitokondrielle DAMP'er (og alle kendte biomarkører og biologiske data såsom genetik) bidrager til den unormale udvikling af tarmbetændelse ved IBD.

Primære forskningsspørgsmål:

• Forudsiger mitokondrielle DAMP'er aktiviteten og sværhedsgraden af ​​IBD-inflammation?
• Afspejler normalisering af mitokondrielle DAMP'er fuldstændig endoskopisk slimhindeheling ved IBD?
• Hvordan sammenlignes mitokondrielle DAMP'er med nuværende biomarkører (FC, CRP) og kliniske symptomer (HBI/Mayo Score) ved vurdering af IBD-inflammation og slimhindeheling?
• Kan der udvikles en simpel beslutningsmodel til at forudsige slimhindeheling baseret på mitokondrielle DAMP'er, sammen med relevante biologiske data såsom genetik, blodtranskriptomik, mikrobiom; og aktuelle kliniske biomarkører såsom calprotectin, fækal hæmoglobin og blod-CRP?

Sekundære forskningsspørgsmål:

• Hvordan frigives mitokondrielle DAMP'er fra celler i IBD-tarmen?
• Hvilke typer celler er vigtige for mitokondriel DAMP-frigivelse? Der er mange former for inflammatoriske celler i berørt IBD-tarm (f.eks. makrofag, epitel, neutrofiler). Det er muligt, at forskellige celletyper kan indeholde flere inflammatoriske DAMP'er.
• Hvilken type mitokondrielle DAMP'er er vigtige for at forårsage betændelse? Kan mitokondrielle DAMP'er udpege en specifik underliggende genetisk modtagelighed (f. autofagi) eller inflammatorisk mekanisme ved IBD?

Begrundelse

Fokus er at undersøge mitokondrielle DAMP'ers anvendelighed i to klinisk relevante scenarier: (a) Hvor alvorlig eller aktiv er sygdommen? (b) Hvor godt behandler vi IBD? - med endoskopiske endepunkter for henholdsvis slimhindebetændelse og heling. Simple Endoscopic Score for Crohns sygdom (SES-CD) og Endoscopic Mayo Score (eMS) vil blive brugt til henholdsvis CD og UC. Begge er blevet valideret og brugt bredt i forskning og i kliniske forsøg. Ved at bruge disse objektive endoskopiske endepunkter kan mtDAMP'er (og i kombination med nuværende biomarkører FC og CRP) testes på tværs af en række slimhindebetændelse (fuld heling til svær).

Ud over dette vil det blive undersøgt, om mitokondrielle DAMP'er kan identificere en subklinisk patogen mekanisme (f. [a] defekt autofagi for at fjerne beskadigede mitokondrier; [b] dereguleret medfødt immunrespons på mitokondrielle DAMP'er.) Disse data vil bane vejen for fremtidig brug af mitokondrielle DAMP-biomarkører som en del af en stratificeret tilgang til nye behandlinger rettet mod mitokondrielle DAMP'er og deres nedstrøms inflammatoriske mekanismer i IBD.

Studiebefolkning

På nuværende tidspunkt inden for den sædvanlige NHS-behandling følges alle patienter med aktiv IBD, især dem, der skal påbegyndes på biologisk eller immunmodulatorisk behandling, op, hvor de vil have dokumentation for sygdomsaktivitet (Harvey Bradshaw Index [HBI] eller UC Mayo Score [MS], afføring calprotectin, C-reaktivt protein, albumin og blodtal) for at vurdere deres velbefindende og respons på medicinsk behandling.

Med MUSIC vil patienterne blive fulgt op prospektivt (i overensstemmelse med den sædvanlige NHS kliniske behandling ovenfor) og vil modtage yderligere endoskopisk opfølgning for at vurdere slimhindeheling som svar på medicinsk behandling. MUSIC-studiet vil således inkorporere en prospektiv endoskopisk evaluering af slimhindebetændelse og slimhindeheling i IBD-klinikker.

Rekruttering og efterfølgende kliniske data og prøveindsamling vil finde sted efter 0, 3, 6, 9 og 12 måneder.