Počáteční duální perorální kombinovaná terapie versus standardní péče Počáteční perorální monoterapie před balónkovou plicní angioplastikou u pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (IMPACT-CTEPH)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ≥18 a ≤ 80 let v době zařazení.

3. Nově diagnostikovaní a dosud neléčení jedinci s CTEPH posouzeni jako inoperabilní kvůli chirurgicky nepřístupným lézím, ale způsobilí pro balónkovou plicní angioplastiku, riociguat a macitentan na základě hodnocení multidisciplinárního týmu a splňující následující kritéria:

   1. Symptomatická plicní hypertenze (PH) ve WHO FC ≥ II.
   2. Potvrzení diagnózy na základě 2 ze 3 následujících metod:

   i. Ventilačně-perfuzní plicní sken ii. Digitální subtrakční plicní angiografie (DSA) iii. CT plicní angiografie (CTPA).

4. Potvrzení nefunkčnosti na základě skenování CTPA a/nebo DSA.

5. Pravostranná srdeční katetrizace (RHC) v období 12 týdnů před screeningovou návštěvou nebo během screeningového období ukazuje následující:

   1. Střední tlak v plicnici (mPAP) ≥ 25 mmHg
   2. Tlak v zaklínění plicnice (PAWP) ≤ 15 mmHg nebo koncový diastolický tlak levé komory ≤ 15 mmHg
   3. PVR v klidu ≥ 400 dyn.sec.cm-5.
6. Subjekt antikoagulovaný (buď antagonisty vitaminu K nebo přímými perorálními antikoagulancii [např. inhibitory faktoru IIa, inhibitory faktoru Xa]) nebo léčený nefrakcionovaným heparinem nebo heparinem s nízkou molekulovou hmotností po dobu alespoň 3 měsíců před výchozí RHC.
7. 6MWD ≥ 50m

8. Ženy ve fertilním věku musí:

   1. Mějte před léčbou negativní těhotenský test v séru
   2. Souhlaste s používáním spolehlivé antikoncepce od screeningu až do 1 měsíce po ukončení poslední studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí plicní endarterektomie.
2. Předchozí balónková plicní angioplastika.
3. Jakákoli terapie cílená na PAH (např. jakýkoli antagonista endotelinového receptoru (ERA), inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5i), rozpustný stimulátor guanylátcyklázy, prostacyklin, analog prostacyklinu nebo agonista prostacyklinového receptoru) kdykoli před zařazením.
4. Probíhající nebo plánovaná léčba organickými dusičnany.
5. Známé středně těžké až těžké restriktivní onemocnění plic (tj. celková kapacita plic < 60 % předpokládané hodnoty) nebo obstrukční onemocnění plic (tj. objem usilovného výdechu za jednu sekundu [FEV1] < 60 % předpokládané hodnoty, s FEV1 / usilovná vitální kapacita < 65 %) nebo známé významné chronické plicní onemocnění diagnostikované zobrazením hrudníku (např. intersticiální plicní onemocnění, emfyzém).
6. Symptomatické onemocnění koronárních tepen vyžadující použití nebo intervenci nitrátů (např. perkutánní koronární intervence, bypass koronární arterie) očekávané v období 6 měsíců po zařazení.
7. Akutní infarkt myokardu ≤ 12 týdnů před zařazením.
8. Selhání levého srdce s ejekční frakcí menší než 40 %.
9. Cerebrovaskulární příhody (např. přechodný ischemický záchvat, mrtvice) ≤ 12 týdnů před zařazením.
10. Život ohrožující hemoptýza v anamnéze (>100 ml za 24 hodin) nebo pacienti, kteří dříve podstoupili embolizaci bronchiálních arterií pro hemoptýzu.
11. Hemoglobin < 100 g/l.
12. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3× horní hranice normálního rozmezí.
13. Zdokumentované těžké poškození jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) podle kritérií pracovní skupiny orgánové dysfunkce National Cancer Institute, definované jako celkový bilirubin > 3 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) doprovázené aspartátaminotransferázou (AST) > ULN; a/nebo Child-Pugh třída C.
14. Těžké poškození ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
15. Systolický krevní tlak <95 mmHg.
16. Léčba silnými induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. rifabutin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) ≤ 28 dní před zařazením.
17. Léčba silným vícecestným P-glykoproteinem (P-gp)/inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) (např. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dní před zařazením.
18. Léčba silným inhibitorem CYP3A4 (například ketokonazolem, itrakonazolem, vorikonazolem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a saquinavirem) nebo středně silným duálním inhibitorem CYP3A4/CYP2C9 (například flukonazolem, amiodaronem nebo kombinací středně silného CYP3A4 a středně silné inhibitory CYP2C9 ≤ 28 dní před zařazením.
19. Známá přecitlivělost na riociguat nebo macitentan nebo na kteroukoli pomocnou látku jejich lékové formy.
20. Závažná alergická reakce na intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek v anamnéze (včetně difuzního edému nebo obličejového edému s dušností, difuzního erytému s hypotenzí, laryngeálního edému se stridorem a/nebo hypoxií, bronchospasmu, anafylaktického šoku s hypotenzí a tachykardií).
21. Subjekt, který z jakéhokoli důvodu nemůže zůstat v poloze na zádech alespoň 120 minut.
22. Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studie.
23. Subjekty se základními zdravotními poruchami a předpokládanou délkou života < 12 měsíců (např. aktivní rakovinné onemocnění s lokalizovanou a/nebo metastázovanou nádorovou hmotou).
24. Zneužívání alkoholu (podle uvážení vyšetřovatele)
25. Předmět, na který se nevztahuje služba sociálního zabezpečení.
26. Jakýkoli faktor nebo stav, který pravděpodobně ovlivní dodržování protokolu u subjektu, podle posouzení zkoušejícího.