Terapia combinada oral dupla inicial versus monoterapia oral inicial padrão antes da angioplastia pulmonar com balão em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica inoperável (IMPACT-CTEPH)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Homem ou mulher ≥18 e ≤ 80 anos de idade na inclusão.

3. Indivíduos recém-diagnosticados e virgens de tratamento com HPTEC considerados inoperáveis ​​devido a lesões cirurgicamente inacessíveis, mas elegíveis para angioplastia pulmonar por balão, riociguat e macitentan por avaliação da equipe multidisciplinar e preenchendo os seguintes critérios:

   1. Hipertensão pulmonar (HP) sintomática na CF da OMS ≥ II.
   2. Confirmação do diagnóstico com base em 2 dos 3 métodos seguintes:

   eu. Cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão ii. Angiografia pulmonar por subtração digital (DSA) iii. Angiografia pulmonar por TC (CTPA).

4. Confirmação de inoperabilidade com base na varredura CTPA e/ou DSA.

5. Cateterismo cardíaco direito (RHC) no período de 12 semanas antes da consulta de triagem ou durante o período de triagem mostrando o seguinte:

   1. Pressão média da artéria pulmonar (mPAP) ≥ 25 mmHg
   2. Pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAWP) ≤ 15 mmHg ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo ≤ 15 mmHg
   3. RVP em repouso ≥ 400 dyn.sec.cm-5.
6. Sujeito anticoagulado (com antagonistas da vitamina K ou anticoagulantes orais diretos [por exemplo, inibidores do fator IIa, inibidores do fator Xa]) ou tratado com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular por pelo menos 3 meses antes da linha de base RHC.
7. 6MWD ≥ 50m

8. As mulheres com potencial para engravidar devem:

   1. Tiver um teste de gravidez sérico pré-tratamento negativo
   2. Concordar em usar contracepção confiável desde a triagem até 1 mês após a descontinuação do último tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Endarterectomia pulmonar prévia.
2. Angioplastia pulmonar com balão prévia.
3. Qualquer terapia direcionada para PAH (por exemplo, qualquer antagonista do receptor de endotelina (ERA), inibidor da fosfodiesterase-5 (PDE-5i), estimulador de guanilato ciclase solúvel, prostaciclina, análogo de prostaciclina ou agonista de receptor de prostaciclina) a qualquer momento antes da inclusão.
4. Tratamento contínuo ou planejado com nitratos orgânicos.
5. Doença pulmonar restritiva moderada a grave conhecida (ou seja, capacidade pulmonar total < 60% do valor previsto) ou doença pulmonar obstrutiva (ou seja, volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1] < 60% do previsto, com VEF1 / capacidade vital forçada < 65%) ou doença pulmonar crônica significativa conhecida diagnosticada por imagem do tórax (por exemplo, doença pulmonar intersticial, enfisema).
6. Doença arterial coronariana sintomática que requer uso ou intervenção de nitrato (por exemplo, Intervenção Coronária Percutânea, Enxerto de Revascularização do Miocárdio) antecipada no período de 6 meses após a inclusão.
7. Infarto agudo do miocárdio ≤ 12 semanas antes da inclusão.
8. Insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção inferior a 40%.
9. Eventos cerebrovasculares (por exemplo, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral) ≤ 12 semanas antes da inclusão.
10. História de hemoptise com risco de vida (> 100 mL em 24 h) ou indivíduos que foram submetidos anteriormente a embolização arterial brônquica para hemoptise.
11. Hemoglobina < 100 g/L.
12. Aspartato aminotransferase sérica (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 × o limite superior da faixa normal.
13. Insuficiência hepática grave documentada (com ou sem cirrose) de acordo com os critérios do grupo de trabalho de disfunção de órgãos do National Cancer Institute, definida como bilirrubina total > 3 × limite superior da faixa normal (LSN) acompanhada de aspartato aminotransferase (AST) > LSN; e/ou Child-Pugh Classe C.
14. Insuficiência renal grave (depuração de creatinina estimada ≤ 30 mL/min/1,73 m²).
15. Pressão arterial sistólica <95mmHg.
16. Tratamento com indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo, rifabutina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, erva de São João) ≤ 28 dias antes da inclusão.
17. Tratamento com inibidores fortes da glicoproteína P multivias (P-gp)/proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (por exemplo, lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dias antes da inclusão.
18. O tratamento com um forte inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir e saquinavir) ou um inibidor duplo moderado do CYP3A4/CYP2C9 (por exemplo, fluconazol, amiodarona) ou coadministração de uma combinação de moderados CYP3A4 e inibidores moderados de CYP2C9 ≤ 28 dias antes da inclusão.
19. Hipersensibilidade conhecida ao riociguat ou macitentan ou a qualquer excipiente de sua formulação.
20. História de reação tipo alérgica grave à administração intravascular de meio de contraste iodado (incluindo edema difuso ou edema facial com dispneia, eritema difuso com hipotensão, edema laríngeo com estridor e/ou hipóxia, broncoespasmo, choque anafilático com hipotensão e taquicardia).
21. Sujeito que não pode permanecer em posição supina por pelo menos 120 minutos por qualquer motivo.
22. Gravidez, amamentação ou intenção de engravidar durante o estudo.
23. Indivíduos com distúrbios médicos subjacentes e expectativa de vida antecipada < 12 meses (por exemplo, doença oncológica ativa com massa tumoral localizada e/ou metastática).
24. Abuso de álcool (a critério do investigador)
25. Assunto não abrangido pelo serviço de segurança social.
26. Qualquer fator ou condição que possa afetar o cumprimento do protocolo pelo sujeito, conforme julgado pelo investigador.