Initial dubbel oral kombinationsterapi kontra standardbehandling Initial oral monoterapi före ballongpulmonell angioplastik hos patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertoni (IMPACT-CTEPH)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke.
2. Man eller kvinna ≥18 och ≤ 80 år vid inkluderingen.

3. Nydiagnostiserade och behandlingsnaiva försökspersoner med CTEPH bedöms som inoperabla på grund av kirurgiskt otillgängliga lesioner men kvalificerade för ballonglungangioplastik, riociguat och macitentan genom multidisciplinär teambedömning och uppfyller följande kriterier:

   1. Symtomatisk pulmonell hypertension (PH) i WHO FC ≥ II.
   2. Bekräftelse av diagnos baserad på 2 av de 3 följande metoderna:

   i. Ventilation-perfusion lungskanning ii. Digital subtraktion pulmonell angiografi (DSA) iii. CT pulmonell angiografi (CTPA).

4. Bekräftelse av inoperabilitet baserat på CTPA-skanning och/eller DSA.

5. Högerhjärtskateterisering (RHC) under 12-veckorsperioden före screeningbesöket eller under screeningsperioden som visar följande:

   1. Genomsnittligt lungartärtryck (mPAP) ≥ 25 mmHg
   2. Pulmonell artärkiltryck (PAWP) ≤ 15 mmHg eller vänsterkammarändens diastoliska tryck ≤ 15 mmHg
   3. PVR i vila ≥ 400 dyn.sec.cm-5.
6. Patient antikoagulerad (med antingen vitamin K-antagonister eller direkta orala antikoagulantia [t.ex. faktor IIa-hämmare, faktor Xa-hämmare]), eller behandlad med ofraktionerat heparin eller lågmolekylärt heparin i minst 3 månader före RHC vid baslinjen.
7. 6MWD ≥ 50m

8. Kvinnor i fertil ålder måste:

   1. Har ett negativt graviditetstest i serum före behandlingen
   2. Gå överens om att använda tillförlitlig preventivmedel från screening upp till 1 månad efter att den senaste studiebehandlingen avslutats.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare pulmonell endarterektomi.
2. Tidigare ballongpulmonell angioplastik.
3. Vilken PAH-inriktad terapi som helst (t.ex. valfri endotelinreceptorantagonist (ERA), fosfodiesteras-5-hämmare (PDE-5i), löslig guanylatcyklasstimulator, prostacyklin, prostacyklinanalog eller prostacyklinreceptoragonist) när som helst före inkludering.
4. Pågående eller planerad behandling med organiska nitrater.
5. Känd måttlig till svår restriktiv lungsjukdom (dvs total lungkapacitet < 60 % av förutsagt värde) eller obstruktiv lungsjukdom (dvs forcerad utandningsvolym på en sekund [FEV1] < 60 % av förutsagd, med FEV1 / forcerad vitalkapacitet < 65 %) eller känd signifikant kronisk lungsjukdom som diagnostiserats genom bildbehandling av bröstet (t.ex. interstitiell lungsjukdom, emfysem).
6. Symtomatisk kranskärlssjukdom som kräver nitratanvändning eller -intervention (t.ex. perkutan kranskärlsintervention, kransartärbypassgraft) förväntad inom 6-månadersperioden efter inkludering.
7. Akut hjärtinfarkt ≤ 12 veckor före inkludering.
8. Vänster hjärtsvikt med en ejektionsfraktion mindre än 40 %.
9. Cerebrovaskulära händelser (t.ex. övergående ischemisk attack, stroke) ≤ 12 veckor före inkludering.
10. Historik med livshotande hemoptys (>100 ml på 24 timmar) eller försökspersoner som tidigare har genomgått bronkial arteriell embolisering för hemoptys.
11. Hemoglobin < 100 g/L.
12. Serumaspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 × övre gränsen för normalområdet.
13. Dokumenterat gravt nedsatt leverfunktion (med eller utan cirros) enligt National Cancer Institutes organdysfunktionsarbetsgruppskriterier, definierat som total bilirubin > 3 × övre normalgränsen (ULN) åtföljd av aspartataminotransferas (AST) > ULN; och/eller Child-Pugh klass C.
14. Svårt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
15. Systoliskt blodtryck <95mmHg.
16. Behandling med starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. rifabutin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) ≤ 28 dagar före inkludering.
17. Behandling med starka flervägs P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistensprotein (BCRP)-hämmare (t.ex. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dagar före inkludering.
18. Behandling med en stark CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, voriconazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, ritonavir och saquinavir) eller en måttlig dubbel CYP3A4/CYP2C9-hämmare (t.ex., samtidig administrering av en amioconazol) eller samtidig administrering av amioconazol CYP3A4 och måttliga CYP2C9-hämmare ≤ 28 dagar före inkludering.
19. Känd överkänslighet mot riociguat eller macitentan eller mot något hjälpämne i deras formulering.
20. Anamnes med allvarlig allergisk-liknande reaktion på intravaskulär administrering av jodhaltiga kontrastmedel (inklusive diffust ödem eller ansiktsödem med dyspné, diffust erytem med hypotoni, larynxödem med stridor och/eller hypoxi, bronkospasm, anafylaktisk chock med hypotoni och takykardi).
21. Försöksperson som av någon anledning inte kan ligga i ryggläge i minst 120 minuter.
22. Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid under studien.
23. Försökspersoner med underliggande medicinska störningar och förväntad livslängd < 12 månader (t.ex. aktiv cancersjukdom med lokaliserad och/eller metastaserad tumörmassa).
24. Alkoholmissbruk (efter utredarens bedömning)
25. Ämne som inte omfattas av socialförsäkringen.
26. Alla faktorer eller tillstånd som sannolikt påverkar försökspersonens protokollefterlevnad, enligt bedömningen av utredaren.