- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT04780932
Initial dobbel oral kombinasjonsterapi versus standardbehandling Initial oral monoterapi før ballongpulmonal angioplastikk hos pasienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (IMPACT-CTEPH)
Initial dobbel oral kombinasjonsterapi versus standardbehandling initial oral monoterapi før ballongpulmonal angioplastikk hos pasienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) er karakterisert ved en obstruksjon av proksimale eller mer distale lungearterier av gjenværende organiserte tromber, kombinert med en variabel mikroskopisk pulmonal vaskulopati (mikrovaskulopati). Foruten livslang antikoagulasjon, er kirurgisk pulmonal endarterektomi den foretrukne behandlingen hos personer med proksimal CTEPH som påvirker store lungearterier. Rundt halvparten av CTEPH-pasientene blir imidlertid ikke operert, hovedsakelig på grunn av distale lesjoner som er utilgjengelige for kirurgi. Internasjonale data har rapportert overlevelsesrater på 88, 79 og 70 % ved henholdsvis 1, 2 og 3 år hos personer med inoperabel CTEPH, noe som understreker behovet for bedre behandlingsstrategier. I disse fagene anbefaler gjeldende retningslinjer medisinsk behandling med eller uten ballongpulmonal angioplastikk (BPA). Foreløpig er bare ett medikament (riociguat), rettet mot NO-veien, godkjent og refundert i Europa. Dermed anses riociguat monoterapi som standardbehandlingen for pasienter som nylig er diagnostisert med inoperabel CTEPH. Nylig har macitentan, rettet mot endotelin-1-banen, også vist seg å være effektiv hos personer med inoperabel CTEPH. Imidlertid er macitentan foreløpig ikke godkjent for CTEPH i Europa.
BPA har også blitt rapportert å forbedre hemodynamikk, symptomer og treningskapasitet. Imidlertid kan komplikasjoner, inkludert hovedsakelig vaskulær skade, oppstå under denne prosedyren, og det har vist seg at risikoen for BPA-relaterte komplikasjoner var sterkt relatert til nivået av pre-BPA gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) og pulmonal vaskulær motstand (PVR) ). Medisinsk terapi og BPA har faktisk komplementære effekter siden de retter seg mot ulike lesjoner. Faktisk retter BPA seg mot fibrotisk organiserte tromber i segmentarteriene ned til små lungearterier på 2-5 mm i diameter. Medisinsk terapi på sin side retter seg mot mikrovaskulopati, lik den som observeres ved pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), i kar mindre enn 0,5 mm i diameter. Derfor er det en sterk oppfatning at bruk av medisinsk behandling før BPA kan redusere risikoen for BPA-relaterte komplikasjoner ved å forbedre pulmonal hemodynamikk og kan forbedre global effekt. Ved PAH anses initial dobbel oral kombinasjonsbehandling med legemidler rettet mot NO- og endotelinveiene som en standardbehandling, mer effektiv enn monoterapi og trygg. Derimot er det ingen data fra kontrollerte studier angående effekt og sikkerhet av innledende kombinasjonsbehandlingsregimer versus standard-of-care monoterapi hos behandlingsnaive personer med inoperabel CTEPH.
Etterforskerne antar at initial dobbel oral kombinasjonsterapi kan være overlegen standard-of-care riociguat monoterapi for å forbedre pulmonal hemodynamikk før BPA og for å redusere risikoen for BPA-relaterte komplikasjoner.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Screeningsperioden varer i maksimalt 28 dager. Den begynner ved første screeningvurdering og avsluttes med faginkludering. Datoen for screeningbesøk er datoen da den første screeningsvurderingen utføres.
Behandlingsperioden starter på dag 1 med den første dosen av riociguat og slutter ved uke 42 / avsluttet behandling (EOT).
På dag 8 starter den eksperimentelle behandlingen med macitentan/placebo.
I denne perioden vil det bli gjennomført regelmessige sykehusbesøk (uke 16, uke 29).
I tillegg vil det bli utført laboratorietester hver 4. uke som en del av standardbehandlingen.
Personer som fortsatt er symptomatiske (WHO FC II til IV) og har PVR≥ 240 dyn.sec.cm-5 ved uke 16 vil bli tilbudt tilleggsbehandling av BPA.
Sikkerhetsoppfølgingsperiode: Etter seponering av studiemedikamentet vil alle forsøkspersoner gå inn i en sikkerhetsoppfølgingsperiode som avsluttes med sikkerhetsoppfølgingsbesøk/avslutning av studien, 30-35 dager etter siste inntak av studiemedikamentet.
Alle forsøkspersoner som for tidlig og definitivt avbryter studiemedikamentet før uke 42 må ha et tidlig EOT-besøk så snart som mulig, men senest 7 dager etter vedtak om definitivt seponering av studiemedikamentet og ha et sikkerhetsoppfølgingsbesøk som beskrevet ovenfor.
Observasjonsperiode etter behandling: Forsøkspersonene skal forbli i studien etter for tidlig EOT og sikkerhetsbesøk og gjennomgå alle studievurderinger frem til uke 42, bortsett fra forsøkspersoner som avbryter studiemedikamentet på grunn av PH-relatert sykdomsprogresjon som vil ha et for tidlig EOT-besøk og sikkerhet oppfølgingsbesøk og vil bli trukket fra studien.
Totalt 96 nydiagnostiserte og behandlingsnaive individer med inoperabel CTEPH vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta enten macitentan (n=48) eller placebo (n=48) kombinert med standardbehandling med riociguat.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Xavier JAIS, Dr
- Telefonnummer: +33 01 45 21 78 76
- E-post: xavier.jais@aphp.fr
Studer Kontakt Backup
- Navn: Marc HUMBERT, PhD
- Telefonnummer: +33 01 40 05 49 73
- E-post: marc.humbert@aphp.fr
Studiesteder
-
-
Ile De France
-
Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, Frankrike, 94270
- Rekruttering
- Hôpital Bicêtre
-
Ta kontakt med:
- Xavier JAIS, PH
- Telefonnummer: +33 0145217876
- E-post: xavier.jais@aphp.fr
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Signert informert samtykke.
- Mann eller kvinne ≥18 og ≤ 80 år ved inkludering.
Nydiagnostiserte og behandlingsnaive forsøkspersoner med CTEPH bedømt som inoperable på grunn av kirurgisk utilgjengelige lesjoner, men kvalifisert for ballongpulmonal angioplastikk, riociguat og macitentan ved tverrfaglig teamvurdering og oppfyller følgende kriterier:
- Symptomatisk pulmonal hypertensjon (PH) i WHO FC ≥ II.
- Bekreftelse av diagnose basert på 2 av de 3 følgende metodene:
Jeg. Ventilasjons-perfusjonslungeskanning ii. Digital subtraksjon pulmonal angiografi (DSA) iii. CT pulmonal angiografi (CTPA).
- Bekreftelse av inoperabilitet basert på CTPA-skanning og/eller DSA.
Høyre hjertekateterisering (RHC) i 12-ukersperioden før screeningbesøket eller under screeningsperioden som viser følgende:
- Gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) ≥ 25 mmHg
- Pulmonal arterie kiletrykk (PAWP) ≤ 15 mmHg eller venstre ventrikkel ende diastolisk trykk ≤ 15 mmHg
- PVR i hvile ≥ 400 dyn.sek.cm-5.
- Pasienten er antikoagulert (med enten vitamin K-antagonister eller direkte orale antikoagulanter [f.eks. faktor IIa-hemmere, faktor Xa-hemmere]), eller behandlet med ufraksjonert heparin eller lavmolekylært heparin i minst 3 måneder før baseline RHC.
- 6MWD ≥ 50m
Kvinner i fertil alder må:
- Ta en negativ graviditetstest i serum før behandling
- Godta å bruke pålitelig prevensjon fra screening opp til 1 måned etter seponering av siste studiebehandling.
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere pulmonal endarterektomi.
- Tidligere ballongpulmonal angioplastikk.
- Enhver PAH-målrettet terapi (f.eks. enhver endotelinreseptorantagonist (ERA), fosfodiesterase-5-hemmer (PDE-5i), løselig guanylatcyklasestimulator, prostacyklin, prostacyklinanalog eller prostacyklinreseptoragonist) når som helst før inkludering.
- Pågående eller planlagt behandling med organiske nitrater.
- Kjent moderat til alvorlig restriktiv lungesykdom (dvs. total lungekapasitet < 60 % av predikert verdi) eller obstruktiv lungesykdom (dvs. tvunget ekspirasjonsvolum på ett sekund [FEV1] < 60 % av predikert, med FEV1 / tvungen vital kapasitet < 65 %) eller kjent signifikant kronisk lungesykdom diagnostisert ved brystavbildning (f.eks. interstitiell lungesykdom, emfysem).
- Symptomatisk koronararteriesykdom som krever nitratbruk eller intervensjon (f.eks. Perkutan koronarintervensjon, koronararteriebypassgraft) forventet i 6-månedersperioden etter inkludering.
- Akutt hjerteinfarkt ≤ 12 uker før inkludering.
- Venstre hjertesvikt med en ejeksjonsfraksjon mindre enn 40 %.
- Cerebrovaskulære hendelser (f.eks. forbigående iskemisk angrep, hjerneslag) ≤ 12 uker før inkludering.
- Anamnese med livstruende hemoptyse (>100 ml på 24 timer) eller personer som tidligere har gjennomgått bronkial arteriell embolisering for hemoptyse.
- Hemoglobin < 100 g/L.
- Serumaspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 × øvre grense for normalområdet.
- Dokumentert alvorlig nedsatt leverfunksjon (med eller uten skrumplever) i henhold til National Cancer Institute organdysfunksjon arbeidsgruppekriterier, definert som total bilirubin > 3 × øvre grense for normalområdet (ULN) ledsaget av aspartataminotransferase (AST) > ULN; og/eller Child-Pugh klasse C.
- Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
- Systolisk blodtrykk <95mmHg.
- Behandling med sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer (f.eks. rifabutin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesurt) ≤ 28 dager før inklusjon.
- Behandling med sterke multipathway P-glykoprotein (P-gp)/brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmere (f.eks. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dager før inklusjon.
- Behandling med en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, ritonavir og sakinavir) eller en moderat dobbel CYP3A4/CYP2C9-hemmer (f. CYP3A4 og moderate CYP2C9-hemmere ≤ 28 dager før inkludering.
- Kjent overfølsomhet overfor riociguat eller macitentan eller overfor et hvilket som helst hjelpestoff i deres formulering.
- Anamnese med alvorlig allergisk-lignende reaksjon på intravaskulær administrering av jodholdige kontrastmidler (inkludert diffust ødem eller ansiktsødem med dyspné, diffust erytem med hypotensjon, laryngealt ødem med stridor og/eller hypoksi, bronkospasme, anafylaktisk sjokk med hypotensjon og takykardi).
- Person som av en eller annen grunn ikke kan forbli i ryggleie i minst 120 minutter.
- Graviditet, amming eller intensjon om å bli gravid under studien.
- Personer med underliggende medisinske lidelser og forventet levealder < 12 måneder (f.eks. aktiv kreftsykdom med lokalisert og/eller metastasert tumormasse).
- Alkoholmisbruk (etter etterforskerens skjønn)
- Emne som ikke dekkes av trygdeetaten.
- Enhver faktor eller tilstand som sannsynligvis vil påvirke protokolloverholdelse av faget, som vurderes av etterforskeren.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Placebo komparator: Kontrollarm
Oral Standard-of care riociguat fra dag 1 til uke 42 (+/- 1 uke).
Dosering 1 mg tid - 2,5 mg tid.
Oral placebo 10 mg/dag fra dag 8 (+/- 3 dager) til uke 42 (+/- 1 uke).
Ved uke 16 vil forsøkspersoner som fortsatt er symptomatiske (WHO funksjonell II til IV) og har PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5 tilbys tilleggsbehandling med BPA.
|
Placebo 10 mg vil bli initiert på dag 8 (+/- 3 dager) til uke 42 (+/- uke).
Den anbefalte dosen er 10 mg én gang daglig ved oral administrering
|
Eksperimentell: Eksperimentell arm
Oral Standard-of care riociguat fra dag 1 til uke 42 (+/- 1 uke).
Dosering 1 mg tid - 2,5 mg tid.
Oral Macitentan 10 mg/dag fra dag 8 (+/- 3 dager) til uke 42 (+/- 1 uke).
Ved uke 16 vil forsøkspersoner som fortsatt er symptomatiske (WHO funksjonell II til IV) og har PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5 tilbys tilleggsbehandling med BPA.
|
Macitentan 10 mg vil bli initiert på dag 8 (+/- 3 dager) til uke 42 (+/- uke).
Den anbefalte dosen er 10 mg én gang daglig ved oral administrering
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på pulmonal vaskulær motstand (PVR) før BPA.
Tidsramme: Uke 16
|
Pulmonal vaskulær motstand (PVR) i hvile ved uke 16 uttrykt som en prosentandel av baseline hvile-PVR.
|
Uke 16
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon før BPA
Tidsramme: Uke 16
|
Bytt fra baseline til uke 16 på 6 minutter gangavstandstest
|
Uke 16
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon før BPA
Tidsramme: Uke 16
|
Endring fra baseline til uke 16 i funksjonsklassifiseringen fra Verdens helseorganisasjon
|
Uke 16
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon før BPA
Tidsramme: Uke 16
|
Endring fra baseline til uke 16 i Borg dyspné-score
|
Uke 16
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon før BPA
Tidsramme: Uke 16
|
Endring fra baseline til uke 16 i NT pro-BNP nivå
|
Uke 16
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på livskvalitet før BPA
Tidsramme: Uke 16
|
Endre fra baseline til uke 16 i EuroQol-5D-3Level-skalaen
|
Uke 16
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Bytt fra baseline til uke 42 på 6 minutters gangavstandstest
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Endring fra baseline til uke 42 i funksjonsklassifiseringen fra Verdens helseorganisasjon
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Endring fra baseline til uke 42 i Borg dyspné-score
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål på pulmonal hypertensjon etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Endring fra baseline til uke 42 i NT pro BNP nivå
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på livskvalitet etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Endre fra baseline til uke 42 i EuroQol-5D-3Level-skalaen
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på pulmonal vaskulær motstand etter potensiell BPA
Tidsramme: Uke 42
|
Endring fra baseline til uke 42 i PVR og prosentandel av forsøkspersoner som nådde PVR <240 dyn.sec.cm-5 ved uke 42.
|
Uke 42
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på frekvensen av BPA-prosedyrerelaterte komplikasjoner
Tidsramme: Umiddelbart etter intervensjon
|
Hyppighet og type BPA-prosedyrerelaterte komplikasjoner fra BPA-prosedyre til studieslutt
|
Umiddelbart etter intervensjon
|
For å sammenligne effekten av en initial dobbel oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på sykdomsprogresjonen
Tidsramme: Uke 42
|
Tid fra randomisering til den første PH-relaterte sykdomsprogresjonshendelsen frem til slutten av studien, definert som en av følgende: Død (alle årsaker), Behov for lungetransplantasjon, Sykehusinnleggelse på grunn av PH, Start av parenteral prostanoidbehandling på grunn av PH-relatert sykdomsprogresjon , Forverring definert som en post-baseline reduksjon i 6MWD med ≥ 15 % kombinert med WHO FC III eller IV). |
Uke 42
|
Registrering av alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger/effekter, behandlingsfremkallende bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE), AE som fører til for tidlig seponering av studiemedikamentet
Tidsramme: Uke 42
|
Uke 42
|
|
Endring fra baseline i laboratorievariabler, vekt og vitale tegn o Endring fra baseline i laboratorievariabler o Endring fra baseline i vekt og vitale tegn (arterielt blodtrykk, hjertefrekvens).
Tidsramme: Uke 42
|
Uke 42
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Xavier JAIS, Dr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Sykdomsattributter
- Hypertensjon
- Kronisk sykdom
- Hypertensjon, lunge
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Endotelinreseptorantagonister
- Endothelin A-reseptorantagonister
- Endotelin B-reseptorantagonister
- Macitentan
Andre studie-ID-numre
- APHP201037
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Kronisk sykdom
-
Clínica de Oftalmología de Cali S.AFullførtMeibomian kjerteldysfunksjon | Eyes Dry ChronicColombia
-
Alcon ResearchFullført
-
Jules Bordet InstituteMacopharma; Belgian Hematological SocietyRekrutteringRefractory Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD)Belgia
-
Occyo GmbHUniversity Clinic for Ophthalmology and Optometry- SalzburgFullførtLimbal stamcelle mangel | Hornhinnesykdom | Eyes Dry Chronic | Kronisk konjunktivitt i begge øyne | Øyelesjon | Øyesykdom; Grå stær | Øyne Tørr følelse av | Hornhinne betent | Hornhinne; Skade, slitasje | HornhinneinfeksjonØsterrike
-
Medical University of ViennaFullførtSekundær hyperparathyroidisme | CKD-MBD - Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder | NyreerstatningØsterrike
-
Novartis PharmaceuticalsTilgjengeligPrimær myelofibrose (PMF) | Polycytemi Vera (PV) | Post polycytemi myelofibrose (PPV MF) | Trombocytemi myelofibrose (PET-MF) | Alvorlig/svært alvorlig COVID-19-sykdom | Steroid Refractory Acute Graft Versus Host Disease (SR aGVHD) | Steroid Refractory Chronic Graft Versus Host Disease (SR cGVHD)
Kliniske studier på Placebo
-
SamA Pharmaceutical Co., LtdUkjentAkutt bronkitt | Akutt øvre luftveisinfeksjonKorea, Republikken
-
National Institute on Drug Abuse (NIDA)FullførtCannabisbrukForente stater
-
AstraZenecaParexel; Spandauer Damm 130; 14050; Berlin, GermanyFullførtMannlige personer med type II diabetes (T2DM)Tyskland
-
Heptares Therapeutics LimitedFullførtFarmakokinetikk | SikkerhetsproblemerStorbritannia
-
Texas A&M UniversityNutraboltFullførtGlucose and Insulin Response
-
Regado Biosciences, Inc.FullførtFrivillig friskForente stater
-
ItalfarmacoFullførtBecker muskeldystrofiNederland, Italia
-
Longeveron Inc.AvsluttetHypoplastisk venstre hjertesyndromForente stater
-
Instituto de Investigación Hospital Universitario...Creaciones Aromáticas Industriales, S.A. (CARINSA)Fullført