Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Indledende dobbelt oral kombinationsterapi versus standardbehandling indledende oral monoterapi før ballonpulmonal angioplastik hos patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (IMPACT-CTEPH)

11. december 2023 opdateret af: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Initial dobbelt oral kombinationsterapi versus standard-of-care initial oral monoterapi før ballonpulmonal angioplastik hos patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) er karakteriseret ved en obstruktion af proksimale eller mere distale pulmonale arterier af resterende organiserede tromber, kombineret med en variabel mikroskopisk pulmonal vaskulopati (mikrovaskulopati). Udover livslang antikoagulering er kirurgisk pulmonal endarterektomi den foretrukne behandling hos personer med proksimal CTEPH, der påvirker store lungearterier. Imidlertid bliver omkring halvdelen af ​​CTEPH-patienter ikke opereret, primært på grund af distale læsioner, der er utilgængelige for kirurgi. Internationale data har rapporteret overlevelsesrater på 88, 79 og 70 % efter henholdsvis 1, 2 og 3 år hos personer med inoperabel CTEPH, hvilket understreger behovet for bedre behandlingsstrategier. I disse emner anbefaler gældende retningslinjer medicinsk behandling med eller uden ballonpulmonal angioplastik (BPA). I øjeblikket er kun ét lægemiddel (riociguat), rettet mod NO-vejen, godkendt og refunderet i Europa. Således betragtes riociguat monoterapi som standardbehandlingen for patienter, der er nyligt diagnosticeret med inoperabel CTEPH. For nylig har macitentan, der målretter mod endothelin-1-vejen, også vist sig at være effektiv hos personer med inoperabel CTEPH. Macitentan er dog i øjeblikket ikke godkendt til CTEPH i Europa.

BPA er også blevet rapporteret at forbedre hæmodynamikken, symptomer og træningskapacitet. Imidlertid kan komplikationer, herunder hovedsageligt vaskulær skade, forekomme under denne procedure, og det har vist sig, at risikoen for BPA-relaterede komplikationer var stærkt relateret til niveauet af præ-BPA middel lungearterietryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) ). Medicinsk terapi og BPA har faktisk komplementære virkninger, da de retter sig mod forskellige læsioner. Faktisk retter BPA sig mod fibrotisk organiserede tromber i segmentarterierne ned til små pulmonale arterier på 2-5 mm i diameter. Medicinsk terapi på sin side retter sig mod mikrovaskulopati, svarende til den, der observeres ved pulmonal arteriel hypertension (PAH), i kar mindre end 0,5 mm i diameter. Derfor er det stærkt overbevist om, at brugen af ​​medicinsk terapi forud for BPA kan reducere risikoen for BPA-relaterede komplikationer ved at forbedre pulmonal hæmodynamik og kan forbedre den globale effektivitet. Ved PAH betragtes initial dobbelt oral kombinationsbehandling med lægemidler rettet mod NO- og endotelinvejene som en standardbehandling, mere effektiv end monoterapi og sikker. I modsætning hertil er der ingen data fra kontrollerede undersøgelser vedrørende effektivitet og sikkerhed af indledende kombinationsbehandlingsregimer versus standard-of-care monoterapi hos behandlingsnaive forsøgspersoner med inoperabel CTEPH.

Forskerne antager, at initial dobbelt oral kombinationsterapi kan være overlegen i forhold til standard-of-care riociguat monoterapi for at forbedre pulmonal hæmodynamik før BPA og for at reducere risikoen for BPA-relaterede komplikationer.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Screeningsperioden varer maksimalt 28 dage. Det begynder ved den første screeningsvurdering og slutter med emneinklusion. Datoen for screeningsbesøg er den dato, hvor den første screeningsvurdering udføres.

Behandlingsperioden starter på dag 1 med den første dosis riociguat og slutter ved uge 42 / End-of-Treatment (EOT) besøg.

På dag 8 påbegyndes den eksperimentelle behandling med macitentan/placebo.

I denne periode vil der blive foretaget regelmæssige hospitalsbesøg (Uge 16, Uge 29).

Derudover vil der blive udført laboratorieundersøgelser hver 4. uge som led i standardbehandlingen.

Forsøgspersoner, der stadig er symptomatiske (WHO FC II til IV) og har PVR≥ 240 dyn.sec.cm-5 i uge 16, vil blive tilbudt yderligere behandling med BPA.

Sikkerhedsopfølgningsperiode: Efter seponering af studielægemidlet vil alle forsøgspersoner gå ind i en sikkerhedsopfølgningsperiode, som slutter med sikkerhedsopfølgningsbesøg/afslutning af undersøgelsen, 30-35 dage efter sidste indtagelse af studielægemidlet.

Alle forsøgspersoner, der for tidligt og definitivt seponerer studielægemidlet før uge 42, skal have et tidligt EOT-besøg hurtigst muligt, men senest 7 dage efter beslutningen om endelig seponering af studielægemidlet og have et sikkerhedsopfølgningsbesøg som beskrevet ovenfor.

Observationsperiode efter behandling: Forsøgspersonerne skal forblive i undersøgelsen efter for tidligt EOT og sikkerhedsbesøg og gennemgå alle undersøgelsesvurderinger op til uge 42, undtagen forsøgspersoner, der afbryde undersøgelseslægemidlet på grund af PH-relateret sygdomsprogression, som vil have et for tidligt EOT-besøg og sikkerhed opfølgende besøg og vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

I alt 96 nydiagnosticerede og behandlingsnaive forsøgspersoner med inoperabel CTEPH vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage enten macitentan (n=48) eller placebo (n=48) kombineret med standardbehandling med riociguat.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

96

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Frankrig
    • Ile De France
      • Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, Frankrig, 94270
        • Rekruttering
        • Hôpital Bicêtre
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 80 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Underskrevet informeret samtykke.
  2. Mand eller kvinde ≥18 og ≤ 80 år ved inklusion.

  3. Nydiagnosticerede og behandlingsnaive forsøgspersoner med CTEPH vurderet som inoperable på grund af kirurgisk utilgængelige læsioner, men kvalificerede til ballonpulmonal angioplastik, riociguat og macitentan ved multidisciplinær teamvurdering og opfylder følgende kriterier:

    1. Symptomatisk pulmonal hypertension (PH) i WHO FC ≥ II.
    2. Bekræftelse af diagnose baseret på 2 af de 3 følgende metoder:

    jeg. Ventilations-perfusion lungescanning ii. Digital subtraktion pulmonal angiografi (DSA) iii. CT pulmonal angiografi (CTPA).

  4. Bekræftelse af inoperabilitet baseret på CTPA-scanning og/eller DSA.

  5. Højre hjertekateterisation (RHC) i 12-ugers perioden før screeningsbesøget eller under screeningsperioden, der viser følgende:

    1. Gennemsnitligt lungearterietryk (mPAP) ≥ 25 mmHg
    2. Pulmonal arterie kiletryk (PAWP) ≤ 15 mmHg eller venstre ventrikel ende diastolisk tryk ≤ 15 mmHg
    3. PVR i hvile ≥ 400 dyn.sek.cm-5.
  6. Forsøgsperson er antikoaguleret (med enten vitamin K-antagonister eller direkte orale antikoagulantia [f.eks. faktor IIa-hæmmere, faktor Xa-hæmmere]), eller behandlet med ufraktioneret heparin eller lavmolekylært heparin i mindst 3 måneder før baseline RHC.
  7. 6MWD ≥ 50m

  8. Kvinder i den fødedygtige alder skal:

    1. Få en negativ graviditetstest før behandlingsserum
    2. Accepter at bruge pålidelig prævention fra screening op til 1 måned efter seponering af den sidste undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

  1. Tidligere pulmonal endarterektomi.
  2. Tidligere ballon pulmonal angioplastik.
  3. Enhver PAH-målrettet terapi (f.eks. enhver endotelinreceptorantagonist (ERA), phosphodiesterase-5-hæmmer (PDE-5i), opløselig guanylatcyclasestimulator, prostacyclin, prostacyclinanalog eller prostacyclinreceptoragonist) på et hvilket som helst tidspunkt før inklusion.
  4. Løbende eller planlagt behandling med organiske nitrater.
  5. Kendt moderat til svær restriktiv lungesygdom (dvs. total lungekapacitet < 60 % af forudsagt værdi) eller obstruktiv lungesygdom (dvs. forceret ekspiratorisk volumen på et sekund [FEV1] < 60 % af forventet, med FEV1 / forceret vital kapacitet < 65 %) eller kendt signifikant kronisk lungesygdom diagnosticeret ved billeddiagnostik af brystet (f.eks. interstitiel lungesygdom, emfysem).
  6. Symptomatisk koronararteriesygdom, der kræver nitratbrug eller -intervention (f.eks. perkutan koronarintervention, koronararterie-bypassgraft) forventet i 6-månedersperioden efter inklusion.
  7. Akut myokardieinfarkt ≤ 12 uger før inklusion.
  8. Venstre hjertesvigt med en ejektionsfraktion på mindre end 40 %.
  9. Cerebrovaskulære hændelser (f.eks. forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde) ≤ 12 uger før inklusion.
  10. Anamnese med livstruende hæmoptyse (>100 ml på 24 timer) eller forsøgspersoner, der tidligere har gennemgået bronkial arteriel embolisering for hæmotyse.
  11. Hæmoglobin < 100 g/L.
  12. Serumaspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 × øvre grænse for normalområdet.
  13. Dokumenteret alvorlig leverinsufficiens (med eller uden cirrhose) i henhold til National Cancer Institutes organdysfunktionsarbejdsgruppekriterier, defineret som total bilirubin > 3 × øvre grænse for normalområdet (ULN) ledsaget af aspartataminotransferase (AST) > ULN; og/eller Child-Pugh klasse C.
  14. Svært nedsat nyrefunktion (estimeret kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
  15. Systolisk blodtryk <95mmHg.
  16. Behandling med stærke cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inducere (f.eks. rifabutin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, perikon) ≤ 28 dage før inklusion.
  17. Behandling med stærke multipathway P-glycoprotein (P-gp)/brystcancerresistensprotein (BCRP) hæmmere (f.eks. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dage før inklusion.
  18. Behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, nefazodon, ritonavir og saquinavir) eller en moderat dobbelt CYP3A4/CYP2C9-hæmmer (f.eks., samtidig administration af en kombination af a-ioconazol) CYP3A4 og moderate CYP2C9-hæmmere ≤ 28 dage før inklusion.
  19. Kendt overfølsomhed over for riociguat eller macitentan eller over for ethvert hjælpestof i deres formulering.
  20. Anamnese med alvorlig allergisk-lignende reaktion på intravaskulær administration af jodholdige kontrastmidler (inklusive diffust ødem eller ansigtsødem med dyspnø, diffust erytem med hypotension, larynxødem med stridor og/eller hypoxi, bronkospasme, anafylaktisk shock med hypotension og takykardi).
  21. Forsøgsperson, der af en eller anden grund ikke kan forblive i liggende stilling i mindst 120 minutter.
  22. Graviditet, amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsen.
  23. Forsøgspersoner med underliggende medicinske lidelser og forventet levealder < 12 måneder (f.eks. aktiv cancersygdom med lokaliseret og/eller metastaseret tumormasse).
  24. Alkoholmisbrug (efter efterforskerens skøn)
  25. Emne ikke dækket af socialsikringstjenesten.
  26. Enhver faktor eller tilstand, der sandsynligvis vil påvirke protokoloverholdelse af emnet, som vurderet af investigator.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Placebo komparator: Kontrolarm
Oral Standard-of care riociguat fra dag 1 til uge 42 (+/- 1 uge). Dosering 1 mg tid - 2,5 mg tid. Oral placebo 10 mg/dag fra dag 8 (+/- 3 dage) til uge 42 (+/- 1 uge). I uge 16 vil forsøgspersoner, der stadig er symptomatiske (WHO funktionel II til IV) og har PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5, blive tilbudt yderligere behandling med BPA.
Medicin: Placebo
Placebo 10 mg vil blive påbegyndt på dag 8 (+/- 3 dage) indtil uge 42 (+/- uge). Den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt ved oral administration
Eksperimentel: Eksperimentel arm
Oral Standard-of care riociguat fra dag 1 til uge 42 (+/- 1 uge). Dosering 1 mg tid - 2,5 mg tid. Oral Macitentan 10 mg/dag fra dag 8 (+/- 3 dage) til uge 42 (+/- 1 uge). I uge 16 vil forsøgspersoner, der stadig er symptomatiske (WHO funktionel II til IV) og har PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5, blive tilbudt yderligere behandling med BPA.
Medicin: Macitentan 10mg
Macitentan 10 mg påbegyndes på dag 8 (+/- 3 dage) indtil uge 42 (+/- uge). Den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt ved oral administration

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
For at sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på pulmonal vaskulær modstand (PVR) før BPA.
Tidsramme: Uge 16
Pulmonal vaskulær modstand (PVR) i hvile i uge 16 udtrykt som en procentdel af baseline hvile-PVR.
Uge 16

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) versus standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension før BPA
Tidsramme: Uge 16
Skift fra baseline til uge 16 i 6 minutters gangdistancetest
Uge 16
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) versus standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension før BPA
Tidsramme: Uge 16
Ændring fra baseline til uge 16 i World Health Organization Functional Classification
Uge 16
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) versus standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension før BPA
Tidsramme: Uge 16
Ændring fra baseline til uge 16 i Borg dyspnø-score
Uge 16
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) versus standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension før BPA
Tidsramme: Uge 16
Ændring fra baseline til uge 16 i NT pro-BNP niveau
Uge 16
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på livskvaliteten før BPA
Tidsramme: Uge 16
Skift fra baseline til uge 16 i EuroQol-5D-3Level-skalaen
Uge 16
At sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Skift fra baseline til uge 42 på 6 minutters gangdistancetest
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Ændring fra baseline til uge 42 i World Health Organization Functional Classification
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Ændring fra baseline til uge 42 i Borg dyspnø-score
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på andre kliniske mål for pulmonal hypertension efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Skift fra baseline til uge 42 i NT pro BNP niveau
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på livskvaliteten efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Skift fra baseline til uge 42 i EuroQol-5D-3Level-skalaen
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en initial dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) versus standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på pulmonal vaskulær modstand efter potentiel BPA
Tidsramme: Uge 42
Ændring fra baseline til uge 42 i PVR og procentdel af forsøgspersoner, der når PVR<240 dyn.sec.cm-5 i uge 42.
Uge 42
At sammenligne effekten af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) vs. standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på frekvensen af ​​BPA procedure-relaterede komplikationer
Tidsramme: Umiddelbart efter indgreb
Hyppighed og type af BPA-procedure-relaterede komplikationer fra BPA-procedure til afslutning af studiet
Umiddelbart efter indgreb
At sammenligne virkningen af ​​en indledende dobbelt oral behandling (riociguat, macitentan) med standard-of-care initial oral monoterapi (riociguat, placebo) på sygdomsprogressionen
Tidsramme: Uge 42

Tid fra randomisering til den første PH-relaterede sygdomsprogressionshændelse op til afslutningen af ​​undersøgelsen, defineret som en af ​​følgende:

Dødsfald (alle årsager), Behov for lungetransplantation, Hospitalsindlæggelse på grund af PH, Påbegyndelse af parenteral prostanoidbehandling på grund af PH-relateret sygdomsprogression

, Forværring defineret som et post-baseline fald i 6MWD med ≥ 15 % kombineret med WHO FC III eller IV).
Uge 42
Registrering af alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hændelser/virkninger, behandlingsfremkomne bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er), AE'er, der fører til for tidlig seponering af undersøgelseslægemidlet
Tidsramme: Uge 42
Uge 42
Ændring fra baseline i laboratorievariable, vægt og vitale tegn o Ændring fra baseline i laboratorievariable o Ændring fra baseline i vægt og vitale tegn (arterielt blodtryk, hjertefrekvens).
Tidsramme: Uge 42
Uge 42

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Samarbejdspartnere

Janssen, LP

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Xavier JAIS, Dr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

14. juni 2021

Primær færdiggørelse (Anslået)

30. april 2024

Studieafslutning (Anslået)

31. december 2024

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

15. februar 2021

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

2. marts 2021

Først opslået (Faktiske)

4. marts 2021

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

12. december 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. december 2023

Sidst verificeret

1. december 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • APHP201037

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Kronisk sygdom

Kliniske forsøg med Placebo

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Colombia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner