Terapia di combinazione orale doppia iniziale rispetto allo standard di cura monoterapia orale iniziale prima dell'angioplastica polmonare con palloncino in pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica inoperabile (IMPACT-CTEPH)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. Maschio o femmina ≥18 e ≤ 80 anni di età al momento dell'inclusione.

3. Soggetti con CTEPH di nuova diagnosi e naïve al trattamento giudicati inoperabili a causa di lesioni chirurgicamente inaccessibili ma idonei per angioplastica polmonare con palloncino, riociguat e macitentan dalla valutazione del team multidisciplinare e che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Ipertensione polmonare sintomatica (PH) in WHO FC ≥ II.
   2. Conferma della diagnosi basata su 2 dei 3 seguenti metodi:

   io. Scintigrafia polmonare ventilazione-perfusione ii. Angiografia polmonare a sottrazione digitale (DSA) iii. Angiografia polmonare TC (CTPA).

4. Conferma di inoperabilità basata su scansione CTPA e/o DSA.

5. Cateterismo del cuore destro (RHC) nel periodo di 12 settimane prima della visita di screening o durante il periodo di screening che mostri quanto segue:

   1. Pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg
   2. Pressione di incuneamento dell'arteria polmonare (PAWP) ≤ 15 mmHg o pressione telediastolica del ventricolo sinistro ≤ 15 mmHg
   3. PVR a riposo ≥ 400 din.sec.cm-5.
6. - Soggetto anticoagulato (con antagonisti della vitamina K o anticoagulanti orali diretti [ad es. inibitori del fattore IIa, inibitori del fattore Xa]) o trattato con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare per almeno 3 mesi prima del RHC basale.
7. 6MWD ≥ 50m

8. Le donne in età fertile devono:

   1. Avere un test di gravidanza su siero negativo prima del trattamento
   2. Accettare di utilizzare una contraccezione affidabile dallo screening fino a 1 mese dopo l'interruzione dell'ultimo trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Pregressa endoarterectomia polmonare.
2. Precedente angioplastica polmonare con palloncino.
3. Qualsiasi terapia mirata alla PAH (ad esempio, qualsiasi antagonista del recettore dell'endotelina (ERA), inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE-5i), stimolatore della guanilato ciclasi solubile, prostaciclina, analogo della prostaciclina o agonista del recettore della prostaciclina) in qualsiasi momento prima dell'inclusione.
4. Trattamento in corso o programmato con nitrati organici.
5. Malattia polmonare restrittiva da moderata a grave nota (cioè capacità polmonare totale < 60% del valore predetto) o malattia polmonare ostruttiva (cioè volume espiratorio forzato in un secondo [FEV1] < 60% del predetto, con FEV1 / capacità vitale forzata < 65%) o malattia polmonare cronica significativa nota diagnosticata mediante imaging del torace (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, enfisema).
6. - Malattia coronarica sintomatica che richiede l'uso o l'intervento di nitrati (ad esempio, intervento coronarico percutaneo, innesto di bypass coronarico) previsto nel periodo di 6 mesi dopo l'inclusione.
7. Infarto miocardico acuto ≤ 12 settimane prima dell'inclusione.
8. Insufficienza cardiaca sinistra con frazione di eiezione inferiore al 40%.
9. Eventi cerebrovascolari (ad esempio, attacco ischemico transitorio, ictus) ≤ 12 settimane prima dell'inclusione.
10. Storia di emottisi pericolosa per la vita (>100 mL in 24 ore) o soggetti che sono stati precedentemente sottoposti a embolizzazione dell'arteria bronchiale per emottisi.
11. Emoglobina < 100 g/L.
12. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 × limite superiore del range normale.
13. Compromissione epatica grave documentata (con o senza cirrosi) secondo i criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d'organo del National Cancer Institute, definita come bilirubina totale > 3 × limite superiore del range normale (ULN) accompagnata da aspartato aminotransferasi (AST) > ULN; e/o classe Child-Pugh C.
14. Compromissione renale grave (clearance stimata della creatinina ≤ 30 mL/min/1,73 mq).
15. Pressione arteriosa sistolica <95 mmHg.
16. Trattamento con forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. rifabutina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) ≤ 28 giorni prima dell'inclusione.
17. Trattamento con forti inibitori multivia della glicoproteina P (P-gp)/proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (ad es. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 giorni prima dell'inclusione.
18. Trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir) o un doppio inibitore moderato del CYP3A4/CYP2C9 (ad es. CYP3A4 e inibitori moderati del CYP2C9 ≤ 28 giorni prima dell'inclusione.
19. Ipersensibilità nota a riociguat o macitentan o a qualsiasi eccipiente della loro formulazione.
20. Anamnesi di grave reazione di tipo allergico alla somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati (compresi edema diffuso o edema facciale con dispnea, eritema diffuso con ipotensione, edema laringeo con stridore e/o ipossia, broncospasmo, shock anafilattico con ipotensione e tachicardia).
21. Soggetto che non può rimanere in posizione supina per almeno 120 minuti per qualsiasi motivo.
22. Gravidanza, allattamento al seno o intenzione di rimanere incinta durante lo studio.
23. Soggetti con disturbi medici di base e aspettativa di vita prevista < 12 mesi (ad es. malattia tumorale attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatizzata).
24. Abuso di alcol (a discrezione dell'investigatore)
25. Soggetto non coperto dal servizio previdenziale.
26. Qualsiasi fattore o condizione suscettibile di influenzare la conformità al protocollo del soggetto, come giudicato dallo sperimentatore.