Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Initiële dubbele orale combinatietherapie versus standaardzorg Initiële orale monotherapie voorafgaand aan ballonpulmonale angioplastiek bij patiënten met inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (IMPACT-CTEPH)

11 december 2023 bijgewerkt door: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Initiële dubbele orale combinatietherapie versus standaardzorg Initiële orale monotherapie voorafgaand aan ballonpulmonaire angioplastiek bij patiënten met inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie

Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) wordt gekenmerkt door een obstructie van proximale of meer distale longslagaders door resterende georganiseerde trombi, gecombineerd met een variabele microscopische pulmonale vasculopathie (microvasculopathie). Naast levenslange antistolling is chirurgische pulmonale endarteriëctomie de voorkeursbehandeling bij patiënten met proximale CTEPH die grote longslagaders aantasten. Ongeveer de helft van de CTEPH-patiënten wordt echter niet geopereerd, voornamelijk vanwege distale laesies die niet toegankelijk zijn voor chirurgie. Internationale gegevens hebben overlevingspercentages van 88, 79 en 70% gemeld na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar bij proefpersonen met inoperabele CTEPH, wat de noodzaak van betere behandelingsstrategieën onderstreept. Bij die onderwerpen bevelen de huidige richtlijnen medische therapie aan met of zonder ballonpulmonale angioplastiek (BPA). Momenteel is slechts één geneesmiddel (riociguat), gericht op de NO-route, goedgekeurd en terugbetaald in Europa. Daarom wordt riociguat-monotherapie beschouwd als de standaardbehandeling voor patiënten die pas gediagnosticeerd zijn met inoperabele CTEPH. Onlangs bleek macitentan, gericht op de endotheline-1-route, ook effectief te zijn bij proefpersonen met inoperabele CTEPH. Macitentan is momenteel echter niet goedgekeurd voor CTEPH in Europa.

Van BPA is ook gemeld dat het de hemodynamica, symptomen en inspanningscapaciteit verbetert. Complicaties, waaronder voornamelijk vaatletsel, kunnen echter optreden tijdens deze procedure en het is aangetoond dat het risico op BPA-gerelateerde complicaties sterk gerelateerd was aan het niveau van pre-BPA gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) en pulmonale vasculaire weerstand (PVR). ). Medicamenteuze therapie en BPA hebben in feite complementaire effecten omdat ze zich op verschillende laesies richten. BPA richt zich inderdaad op fibrotisch georganiseerde trombi in de segmentale slagaders tot aan kleine longslagaders met een diameter van 2-5 mm. Medische therapie richt zich op microvasculopathie, vergelijkbaar met die waargenomen bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH), in vaten met een diameter van minder dan 0,5 mm. Daarom wordt sterk aangenomen dat het gebruik van medische therapie voorafgaand aan BPA het risico op BPA-gerelateerde complicaties kan verminderen door de pulmonale hemodynamiek te verbeteren en de algehele werkzaamheid kan verbeteren. Bij PAH wordt initiële dubbele orale combinatietherapie met geneesmiddelen die zich richten op de NO- en endotheline-routes beschouwd als een standaardbehandeling, effectiever dan monotherapie en veilig. Daarentegen zijn er geen gegevens uit gecontroleerde onderzoeken met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van initiële combinatietherapieregimes versus standaard monotherapie bij niet eerder behandelde proefpersonen met inoperabele CTEPH.

De onderzoekers veronderstellen dat initiële duale orale combinatietherapie superieur kan zijn aan standaard riociguat-monotherapie voor het verbeteren van de pulmonale hemodynamica voorafgaand aan BPA en voor het verminderen van het risico op BPA-gerelateerde complicaties.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De Screeningperiode duurt maximaal 28 dagen. Het begint bij de eerste screeningsbeoordeling en eindigt met de opname van de proefpersoon. De screeningsbezoekdatum is de datum waarop het eerste screeningsonderzoek wordt uitgevoerd.

De behandelingsperiode begint op dag 1 met de eerste dosis riociguat en eindigt in week 42 / bezoek aan het einde van de behandeling (EOT).

Op dag 8 wordt gestart met de experimentele behandeling met macitentan/placebo.

Gedurende deze periode zullen er regelmatig ziekenhuisbezoeken worden afgelegd (week 16, week 29).

Bovendien zullen er elke 4 weken laboratoriumtests worden uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg.

Proefpersonen die nog steeds symptomatisch zijn (WHO FC II tot IV) en een PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5 hebben in week 16, krijgen een aanvullende behandeling met BPA aangeboden.

Veiligheidsopvolgingsperiode: Na stopzetting van het studiegeneesmiddel gaan alle proefpersonen een veiligheidsopvolgingsperiode in die eindigt met een veiligheidsopvolgingsbezoek/einde van het onderzoek, 30-35 dagen na de laatste inname van het onderzoeksgeneesmiddel.

Alle proefpersonen die voortijdig en definitief stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel vóór week 42, moeten zo snel mogelijk, maar niet later dan 7 dagen na de beslissing tot definitieve stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, een voortijdig EOT-bezoek krijgen en een vervolgbezoek voor de veiligheid krijgen zoals hierboven beschreven.

Observatieperiode na de behandeling: proefpersonen moeten in het onderzoek blijven na voortijdige EOT en veiligheidsbezoek en alle onderzoeksbeoordelingen ondergaan tot week 42, behalve proefpersonen die stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege PH-gerelateerde ziekteprogressie, die een voortijdig EOT-bezoek en veiligheidsbezoek zullen krijgen. vervolgbezoek en wordt uit het onderzoek teruggetrokken.

Een totaal van 96 nieuw gediagnosticeerde en niet eerder behandelde proefpersonen met inoperabele CTEPH zullen willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 om ofwel macitentan (n=48) of placebo (n=48) te krijgen in combinatie met de standaardbehandeling met riociguat.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

96

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
    • Ile De France
      • Le Kremlin-Bicêtre, Ile De France, Frankrijk, 94270
        • Werving
        • Hôpital Bicêtre
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 80 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
  2. Man of vrouw ≥18 en ≤ 80 jaar oud bij opname.

  3. Nieuw gediagnosticeerde en nog niet eerder behandelde proefpersonen met CTEPH beoordeeld als inoperabel vanwege chirurgisch ontoegankelijke laesies, maar komen in aanmerking voor ballonpulmonaire angioplastiek, riociguat en macitentan door multidisciplinaire teambeoordeling en voldoen aan de volgende criteria:

    1. Symptomatische pulmonale hypertensie (PH) bij WHO FC ≥ II.
    2. Bevestiging van de diagnose op basis van 2 van de 3 volgende methoden:

    i. Ventilatie-perfusie longscan ii. Digitale subtractie pulmonale angiografie (DSA) iii. CT-pulmonale angiografie (CTPA).

  4. Bevestiging van onbruikbaarheid op basis van CTPA-scan en/of DSA.

  5. Katheterisatie van het rechter hart (RHC) in de periode van 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of tijdens de screeningsperiode met het volgende:

    1. Gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥ 25 mmHg
    2. Pulmonale arteriewigdruk (PAWP) ≤ 15 mmHg of linkerventrikeleinddiastolische druk ≤ 15 mmHg
    3. PVR in rust ≥ 400 dyn.sec.cm-5.
  6. Patiënt anticoagulantia (met vitamine K-antagonisten of directe orale anticoagulantia [bijv. factor IIa-remmers, factor Xa-remmers]), of behandeld met ongefractioneerde heparine of heparine met laag molecuulgewicht gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan baseline RHC.
  7. 6MWD ≥ 50m

  8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten:

    1. Een negatieve zwangerschapstest in het serum voor de behandeling hebben
    2. Stem ermee in betrouwbare anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 1 maand na stopzetting van de laatste onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

  1. Eerdere pulmonale endarteriëctomie.
  2. Vorige ballon pulmonale angioplastiek.
  3. Elke op PAH gerichte therapie (bijv. elke endothelinereceptorantagonist (ERA), fosfodiësterase-5-remmer (PDE-5i), oplosbare guanylaatcyclasestimulator, prostacycline, prostacycline-analoog of prostacyclinereceptoragonist) op enig moment voorafgaand aan opname.
  4. Lopende of geplande behandeling met organische nitraten.
  5. Bekende matige tot ernstige restrictieve longziekte (d.w.z. totale longcapaciteit < 60% van voorspelde waarde) of obstructieve longziekte (d.w.z. geforceerd expiratoir volume in één seconde [FEV1] < 60% van voorspeld, met FEV1 / geforceerde vitale capaciteit < 65%) of bekende significante chronische longziekte gediagnosticeerd door beeldvorming van de borstkas (bijv. interstitiële longziekte, emfyseem).
  6. Symptomatische coronaire hartziekte waarvoor nitraatgebruik of -interventie vereist is (bijv. percutane coronaire interventie, coronaire bypass-transplantaat) die wordt verwacht in de periode van 6 maanden na opname.
  7. Acuut myocardinfarct ≤ 12 weken voor opname.
  8. Linkerhartfalen met een ejectiefractie van minder dan 40%.
  9. Cerebrovasculaire voorvallen (bijv. voorbijgaande ischemische aanval, beroerte) ≤ 12 weken voorafgaand aan opname.
  10. Geschiedenis van levensbedreigende bloedspuwing (> 100 ml in 24 uur) of proefpersonen die eerder bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan voor bloedspuwing.
  11. Hemoglobine < 100 g/L.
  12. Serumaspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) > 3 × bovengrens van het normale bereik.
  13. Gedocumenteerde ernstige leverfunctiestoornis (met of zonder cirrose) volgens de criteria van de werkgroep voor orgaandisfunctie van het National Cancer Institute, gedefinieerd als totaal bilirubine > 3 × bovengrens van het normale bereik (ULN) vergezeld van aspartaataminotransferase (AST) > ULN; en/of Child-Pugh klasse C.
  14. Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
  15. Systolische bloeddruk <95 mmHg.
  16. Behandeling met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductoren (bijv. rifabutine, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) ≤ 28 dagen voorafgaand aan opname.
  17. Behandeling met sterke multipathway P-glycoproteïne (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP)-remmers (bijv. lopinavir/ritonavir) ≤ 28 dagen voorafgaand aan opname.
  18. Behandeling met een sterke CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, ritonavir en saquinavir) of een matige dubbele CYP3A4/CYP2C9-remmer (bijv. fluconazol, amiodaron) of gelijktijdige toediening van een combinatie van matige CYP3A4- en matige CYP2C9-remmers ≤ 28 dagen voorafgaand aan opname.
  19. Bekende overgevoeligheid voor riociguat of macitentan of voor een van de hulpstoffen van hun formulering.
  20. Voorgeschiedenis van ernstige allergie-achtige reactie op intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (waaronder diffuus oedeem of gezichtsoedeem met dyspnoe, diffuus erytheem met hypotensie, larynxoedeem met stridor en/of hypoxie, bronchospasmen, anafylactische shock met hypotensie en tachycardie).
  21. Proefpersoon die om welke reden dan ook niet ten minste 120 minuten in rugligging kan blijven.
  22. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
  23. Proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen en verwachte levensverwachting < 12 maanden (bijv. actieve kankerziekte met gelokaliseerde en/of gemetastaseerde tumormassa).
  24. Alcoholmisbruik (naar goeddunken van de onderzoeker)
  25. Onderwerp niet gedekt door de sociale zekerheid.
  26. Elke factor of omstandigheid die waarschijnlijk van invloed is op de naleving van het protocol door de proefpersoon, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Dubbele

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Placebo-vergelijker: Bedieningsarm
Oraal Standaardzorg riociguat van dag 1 tot week 42 (+/- 1 week). Dosering 1 mg driemaal daags - 2,5 mg driemaal daags. Oraal Placebo 10 mg/dag van dag 8 (+/- 3 dagen) tot week 42 (+/- 1 week). In week 16 krijgen proefpersonen die nog steeds symptomatisch zijn (WHO functioneel II tot IV) en een PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5 een aanvullende behandeling met BPA aangeboden.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo 10 mg wordt gestart op dag 8 (+/- 3 dagen) tot week 42 (+/- week). De aanbevolen dosis is 10 mg eenmaal daags via orale toediening
Experimenteel: Experimentele arm
Oraal Standaardzorg riociguat van dag 1 tot week 42 (+/- 1 week). Dosering 1 mg driemaal daags - 2,5 mg driemaal daags. Oraal Macitentan 10 mg/dag van dag 8 (+/- 3 dagen) tot week 42 (+/- 1 week). In week 16 krijgen proefpersonen die nog steeds symptomatisch zijn (WHO functioneel II tot IV) en een PVR ≥ 240 dyn.sec.cm-5 een aanvullende behandeling met BPA aangeboden.
Geneesmiddel: Macitentan 10 mg
Macitentan 10 mg wordt gestart op dag 8 (+/- 3 dagen) tot week 42 (+/- week). De aanbevolen dosis is 10 mg eenmaal daags via orale toediening

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op pulmonale vasculaire weerstand (PVR) voorafgaand aan BPA.
Tijdsspanne: Week 16
Pulmonale vasculaire weerstand (PVR) in rust in week 16, uitgedrukt als een percentage van de basislijn PVR in rust.
Week 16

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie voorafgaand aan BPA
Tijdsspanne: Week 16
Verander van basislijn naar week 16 in een loopafstandstest van 6 minuten
Week 16
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie voorafgaand aan BPA
Tijdsspanne: Week 16
Verandering van baseline naar week 16 in de functionele classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie
Week 16
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie voorafgaand aan BPA
Tijdsspanne: Week 16
Verandering van baseline naar week 16 in Borg-dyspnoescore
Week 16
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie voorafgaand aan BPA
Tijdsspanne: Week 16
Verandering van baseline naar week 16 in NT pro-BNP-niveau
Week 16
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op de kwaliteit van leven voorafgaand aan BPA
Tijdsspanne: Week 16
Verandering van Baseline naar Week 16 in EuroQol-5D-3Level-schaal
Week 16
Om het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) te vergelijken met standaardzorg initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verander van basislijn naar week 42 in een loopafstandstest van 6 minuten
Week 42
Om het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) te vergelijken met standaardzorg initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verandering van baseline naar week 42 in de functionele classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie
Week 42
Om het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) te vergelijken met standaardzorg initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verandering van baseline naar week 42 in Borg-dyspnoescore
Week 42
Om het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) te vergelijken met standaardzorg initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op andere klinische metingen van pulmonale hypertensie na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verandering van Baseline naar Week 42 in NT pro BNP-niveau
Week 42
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op de kwaliteit van leven na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verandering van Baseline naar Week 42 in EuroQol-5D-3Level-schaal
Week 42
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op pulmonale vasculaire weerstand na mogelijke BPA
Tijdsspanne: Week 42
Verandering van baseline tot week 42 in PVR en percentage proefpersonen dat PVR <240 dyn.sec.cm-5 bereikte in week 42.
Week 42
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op het aantal BPA-proceduregerelateerde complicaties
Tijdsspanne: Meteen na tussenkomst
Frequentie en type van BPA-proceduregerelateerde complicaties van BPA-procedure tot het einde van de studie
Meteen na tussenkomst
Vergelijken van het effect van een initiële dubbele orale behandeling (riociguat, macitentan) vs. standaardbehandeling initiële orale monotherapie (riociguat, placebo) op de ziekteprogressie
Tijdsspanne: Week 42

Tijd vanaf randomisatie tot de eerste PH-gerelateerde ziekteprogressie tot aan het einde van de studie, gedefinieerd als een van de volgende:

Overlijden (alle oorzaken), Noodzaak van longtransplantatie, Ziekenhuisopname wegens PH, Start van parenterale prostanoïdetherapie wegens PH-gerelateerde ziekteprogressie

, Verslechtering gedefinieerd als een post-baseline afname in 6MWD met ≥ 15% in combinatie met WHO FC III of IV).
Week 42
Registratie van ernstige en niet-ernstige bijwerkingen/bijwerkingen, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's), bijwerkingen die leiden tot voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
Tijdsspanne: Week 42
Week 42
Verandering ten opzichte van baseline in laboratoriumvariabele, gewicht en vitale functies o Verandering ten opzichte van baseline in laboratoriumvariabelen o Verandering ten opzichte van baseline in gewicht en vitale functies (arteriële bloeddruk, hartslag).
Tijdsspanne: Week 42
Week 42

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Medewerkers

Janssen, LP

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Xavier JAIS, Dr, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

14 juni 2021

Primaire voltooiing (Geschat)

30 april 2024

Studie voltooiing (Geschat)

31 december 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

15 februari 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

2 maart 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

4 maart 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

12 december 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 december 2023

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • APHP201037

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Placebo

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Kazakhstan

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren