Начальная двойная пероральная комбинированная терапия по сравнению со стандартной пероральной монотерапией перед баллонной легочной ангиопластикой у пациентов с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (IMPACT-CTEPH)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина ≥18 и ≤ 80 лет на момент включения.

3. Недавно диагностированные и ранее не получавшие лечение субъекты с ХТЭЛГ, признанные неоперабельными из-за недоступных для хирургического вмешательства поражений, но подходящие для баллонной легочной ангиопластики, риоцигуата и мацитентана по оценке междисциплинарной команды и отвечающие следующим критериям:

   1. Симптоматическая легочная гипертензия (ЛГ) в ФК ВОЗ ≥ II.
   2. Подтверждение диагноза на основании 2 из 3 следующих методов:

   я. Вентиляционно-перфузионное сканирование легких ii. Цифровая субтракционная легочная ангиография (ЦСА) iii. КТ легочная ангиография (КТЛА).

4. Подтверждение неработоспособности на основании сканирования CTPA и/или DSA.

5. Катетеризация правых отделов сердца (ППС) в течение 12 недель до визита для скрининга или во время скринингового периода показала следующее:

   1. Среднее давление в легочной артерии (mPAP) ≥ 25 мм рт.ст.
   2. Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт.ст. или конечное диастолическое давление левого желудочка ≤ 15 мм рт.ст.
   3. ЛСС в покое ≥ 400 дин.сек.см-5.
6. Субъект получал антикоагулянты (либо антагонисты витамина К, либо прямые пероральные антикоагулянты [например, ингибиторы фактора IIa, ингибиторы фактора Ха]) или лечился нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином в течение как минимум 3 месяцев до исходного RHC.
7. 6MWD ≥ 50 м

8. Женщины детородного возраста должны:

   1. иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до лечения;
   2. Согласитесь использовать надежную контрацепцию с момента скрининга до 1 месяца после прекращения приема последнего исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предыдущая легочная эндартерэктомия.
2. Предыдущая баллонная ангиопластика легких.
3. Любая терапия, направленная на ЛАГ (например, любой антагонист рецептора эндотелина (ERA), ингибитор фосфодиэстеразы-5 (PDE-5i), стимулятор растворимой гуанилатциклазы, простациклин, аналог простациклина или агонист рецептора простациклина) в любое время до включения.
4. Текущая или планируемая обработка органическими нитратами.
5. Известное рестриктивное заболевание легких средней или тяжелой степени (т. е. общая емкость легких < 60% от расчетного значения) или обструктивное заболевание легких (т. е. объем форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1] < 60% от прогнозируемого, при этом ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких < 65%) или известное серьезное хроническое заболевание легких, диагностированное при визуализации органов грудной клетки (например, интерстициальное заболевание легких, эмфизема).
6. Симптоматическое заболевание коронарной артерии, требующее применения нитратов или вмешательства (например, чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование), ожидаемое в течение 6-месячного периода после включения.
7. Острый инфаркт миокарда ≤ 12 недель до включения.
8. Левожелудочковая недостаточность с фракцией выброса менее 40%.
9. Цереброваскулярные события (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт) ≤ 12 недель до включения.
10. Опасное для жизни кровохарканье в анамнезе (> 100 мл за 24 часа) или пациенты, ранее подвергавшиеся эмболизации бронхиальных артерий по поводу кровохарканья.
11. Гемоглобин < 100 г/л.
12. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3 × верхняя граница нормального диапазона.
13. Документально подтвержденная тяжелая печеночная недостаточность (с циррозом или без него) в соответствии с критериями рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака, определяемая как общий билирубин > 3 × верхняя граница нормального диапазона (ВГН), сопровождаемая аспартатаминотрансферазой (АСТ) > ВГН; и/или Класс C по Чайлд-Пью.
14. Тяжелая почечная недостаточность (оценочный клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²).
15. Систолическое артериальное давление <95 мм рт.ст.
16. Лечение сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, рифабутином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) ≤ 28 дней до включения.
17. Лечение сильными многопутевыми ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, лопинавир/ритонавир) ≤ 28 дней до включения.
18. Лечение сильным ингибитором CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром) или умеренным двойным ингибитором CYP3A4/CYP2C9 (например, флуконазолом, амиодароном) или одновременным применением комбинации умеренных CYP3A4 и умеренные ингибиторы CYP2C9 ≤ 28 дней до включения.
19. Известная гиперчувствительность к риоцигуату или мацитентану или к любому вспомогательному веществу в их составе.
20. Тяжелая аллергическая реакция на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ в анамнезе (включая диффузный отек или отек лица с одышкой, диффузную эритему с гипотензией, отек гортани со стридором и/или гипоксией, бронхоспазм, анафилактический шок с гипотензией и тахикардией).
21. Субъект, который по какой-либо причине не может оставаться в лежачем положении не менее 120 минут.
22. Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования.
23. Субъекты с сопутствующими заболеваниями и ожидаемой продолжительностью жизни < 12 месяцев (например, активное раковое заболевание с локализованной и/или метастазирующей опухолевой массой).
24. Злоупотребление алкоголем (на усмотрение следователя)
25. Субъект, не охватываемый службой социального обеспечения.
26. Любой фактор или состояние, которое может повлиять на соблюдение протокола субъектом, по мнению исследователя.