Terapia combinada oral dual inicial versus monoterapia oral inicial estándar antes de la angioplastia pulmonar con balón en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable (IMPACT-CTEPH)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.
2. Hombre o mujer ≥18 y ≤ 80 años de edad al momento de la inclusión.

3. Sujetos recién diagnosticados y sin tratamiento previo con HPTEC considerados inoperables debido a lesiones quirúrgicamente inaccesibles, pero elegibles para angioplastia pulmonar con balón, riociguat y macitentan según la evaluación de un equipo multidisciplinario y que cumplan con los siguientes criterios:

   1. Hipertensión pulmonar (HP) sintomática en OMS FC ≥ II.
   2. Confirmación del diagnóstico basado en 2 de los 3 métodos siguientes:

   i. Gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión ii. Angiografía pulmonar por sustracción digital (DSA) iii. Angiografía pulmonar por TC (CTPA).

4. Confirmación de inoperabilidad basada en escaneo CTPA y/o DSA.

5. Cateterismo del corazón derecho (RHC, por sus siglas en inglés) en el período de 12 semanas antes de la visita de selección o durante el período de selección que muestre lo siguiente:

   1. Presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mmHg
   2. Presión en cuña de la arteria pulmonar (PAWP) ≤ 15 mmHg o presión diastólica final del ventrículo izquierdo ≤ 15 mmHg
   3. PVR en reposo ≥ 400 din.seg.cm-5.
6. Sujeto anticoagulado (ya sea con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes orales directos [p. ej., inhibidores del factor IIa, inhibidores del factor Xa]) o tratado con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular durante al menos 3 meses antes del RHC inicial.
7. 6MWD ≥ 50m

8. Las mujeres en edad fértil deben:

   1. Tener una prueba de embarazo en suero previa al tratamiento negativa
   2. Aceptar el uso de métodos anticonceptivos fiables desde la selección hasta 1 mes después de la interrupción del último tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Endarterectomía pulmonar previa.
2. Angioplastia pulmonar con balón previa.
3. Cualquier terapia dirigida a PAH (por ejemplo, cualquier antagonista del receptor de endotelina (ERA), inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5i), estimulador de guanilato ciclasa soluble, prostaciclina, análogo de prostaciclina o agonista del receptor de prostaciclina) en cualquier momento antes de la inclusión.
4. Tratamiento en curso o planificado con nitratos orgánicos.
5. Enfermedad pulmonar restrictiva de moderada a grave conocida (es decir, capacidad pulmonar total < 60 % del valor predicho) o enfermedad pulmonar obstructiva (es decir, volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1] < 60 % del valor predicho, con FEV1/capacidad vital forzada < 65%) o enfermedad pulmonar crónica significativa conocida diagnosticada por imágenes de tórax (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial, enfisema).
6. Arteriopatía coronaria sintomática que requiera el uso de nitrato o intervención (p. ej., intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de la arteria coronaria) anticipada en el período de 6 meses posterior a la inclusión.
7. Infarto agudo de miocardio ≤ 12 semanas antes de la inclusión.
8. Insuficiencia cardiaca izquierda con fracción de eyección inferior al 40%.
9. Eventos cerebrovasculares (p. ej., ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) ≤ 12 semanas antes de la inclusión.
10. Antecedentes de hemoptisis potencialmente mortal (>100 ml en 24 h) o sujetos que se hayan sometido previamente a embolización arterial bronquial por hemoptisis.
11. Hemoglobina < 100 g/L.
12. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior del rango normal.
13. Insuficiencia hepática grave documentada (con o sin cirrosis) según los criterios del grupo de trabajo sobre disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer, definida como bilirrubina total > 3 veces el límite superior del rango normal (ULN) acompañada de aspartato aminotransferasa (AST) > ULN; y/o Child-Pugh Clase C.
14. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado ≤ 30 ml/min/1,73 m²).
15. Presión arterial sistólica < 95 mmHg.
16. Tratamiento con inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., rifabutina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) ≤ 28 días antes de la inclusión.
17. Tratamiento con inhibidores potentes de la glicoproteína P multivía (P-gp)/proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (p. ej., lopinavir/ritonavir) ≤ 28 días antes de la inclusión.
18. Tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir y saquinavir) o un inhibidor dual moderado de CYP3A4/CYP2C9 (p. ej., fluconazol, amiodarona) o la administración concomitante de una combinación de inhibidores moderados Inhibidores moderados de CYP3A4 y CYP2C9 ≤ 28 días antes de la inclusión.
19. Hipersensibilidad conocida a riociguat o macitentan oa algún excipiente de su formulación.
20. Antecedentes de reacción de tipo alérgico grave a la administración intravascular de medios de contraste yodados (incluyendo edema difuso o edema facial con disnea, eritema difuso con hipotensión, edema laríngeo con estridor y/o hipoxia, broncoespasmo, shock anafiláctico con hipotensión y taquicardia).
21. Sujeto que no puede permanecer en posición supina durante al menos 120 min por cualquier motivo.
22. Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio.
23. Sujetos con trastornos médicos subyacentes y esperanza de vida prevista < 12 meses (p. ej., cáncer activo con masa tumoral localizada y/o metastásica).
24. Abuso de alcohol (a discreción del investigador)
25. Tema no cubierto por el servicio de seguridad social.
26. Cualquier factor o condición que pueda afectar el cumplimiento del protocolo por parte del sujeto, a juicio del investigador.