Thérapie combinée orale double initiale par rapport à la monothérapie orale initiale standard avant l'angioplastie pulmonaire par ballonnet chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable (IMPACT-CTEPH)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé.
2. Homme ou femme ≥18 et ≤ 80 ans à l'inclusion.

3. Sujets nouvellement diagnostiqués et naïfs de traitement atteints d'HPTEC jugés inopérables en raison de lésions chirurgicalement inaccessibles mais éligibles à une angioplastie pulmonaire par ballonnet, riociguat et macitentan par évaluation en équipe multidisciplinaire et répondant aux critères suivants :

   1. Hypertension pulmonaire (PH) symptomatique dans l'OMS FC ≥ II.
   2. Confirmation du diagnostic basée sur 2 des 3 méthodes suivantes :

   je. Scanner pulmonaire de ventilation-perfusion ii. Angiographie pulmonaire par soustraction numérique (DSA) iii. Angiographie pulmonaire CT (CTPA).

4. Confirmation d'inopérabilité basée sur CTPA scan et/ou DSA.

5. Cathétérisme cardiaque droit (RHC) dans la période de 12 semaines précédant la visite de dépistage ou pendant la période de dépistage montrant ce qui suit :

   1. Pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg
   2. Pression de coin de l'artère pulmonaire (PAWP) ≤ 15 mmHg ou pression télédiastolique ventriculaire gauche ≤ 15 mmHg
   3. PVR au repos ≥ 400 dyn.sec.cm-5.
6. - Sujet sous anticoagulation (avec des antagonistes de la vitamine K ou des anticoagulants oraux directs [par exemple, des inhibiteurs du facteur IIa, des inhibiteurs du facteur Xa]), ou traité avec de l'héparine non fractionnée ou de l'héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 3 mois avant la RHC initiale.
7. 6MWD ≥ 50m

8. Les femmes en âge de procréer doivent :

   1. Avoir un test de grossesse sérique pré-traitement négatif
   2. Accepter d'utiliser une contraception fiable depuis le dépistage jusqu'à 1 mois après l'arrêt du dernier traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Endartériectomie pulmonaire antérieure.
2. Angioplastie pulmonaire par ballonnet antérieure.
3. Tout traitement ciblant l'HTAP (par exemple, tout antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE-5i), stimulateur de la guanylate cyclase soluble, prostacycline, analogue de la prostacycline ou agoniste des récepteurs de la prostacycline) à tout moment avant l'inclusion.
4. Traitement en cours ou prévu aux nitrates organiques.
5. Maladie pulmonaire restrictive modérée à sévère connue (c'est-à-dire capacité pulmonaire totale < 60 % de la valeur prédite) ou maladie pulmonaire obstructive (c'est-à-dire volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS] < 60 % de la valeur prédite, avec VEMS/capacité vitale forcée < 65 %) ou maladie pulmonaire chronique importante connue diagnostiquée par imagerie thoracique (p. ex., maladie pulmonaire interstitielle, emphysème).
6. Maladie coronarienne symptomatique nécessitant l'utilisation ou une intervention de nitrate (par exemple, intervention coronarienne percutanée, pontage coronarien) anticipée dans la période de 6 mois après l'inclusion.
7. Infarctus aigu du myocarde ≤ 12 semaines avant l'inclusion.
8. Insuffisance cardiaque gauche avec une fraction d'éjection inférieure à 40 %.
9. Événements cérébrovasculaires (par exemple, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) ≤ 12 semaines avant l'inclusion.
10. Antécédents d'hémoptysie menaçant le pronostic vital (> 100 mL en 24 h) ou sujets ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique pour hémoptysie.
11. Hémoglobine < 100 g/L.
12. Aspartate aminotransférase sérique (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 × limite supérieure de la plage normale.
13. Insuffisance hépatique sévère documentée (avec ou sans cirrhose) selon les critères du groupe de travail sur le dysfonctionnement des organes du National Cancer Institute, définie comme une bilirubine totale > 3 × limite supérieure de la plage normale (LSN) accompagnée d'aspartate aminotransférase (AST) > LSN ; et/ou Child-Pugh Classe C.
14. Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée ≤ 30 mL/min/1,73 m²).
15. Pression artérielle systolique < 95 mmHg.
16. Traitement par des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, rifabutine, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) ≤ 28 jours avant l'inclusion.
17. Traitement avec de puissants inhibiteurs multivoies de la glycoprotéine P (P-gp)/protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (par exemple, lopinavir/ritonavir) ≤ 28 jours avant l'inclusion.
18. Traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, le ritonavir et le saquinavir) ou un double inhibiteur modéré du CYP3A4/CYP2C9 (par exemple, le fluconazole, l'amiodarone) ou la co-administration d'une association de Inhibiteurs modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 ≤ 28 jours avant l'inclusion.
19. Hypersensibilité connue au riociguat ou au macitentan ou à tout excipient de leur formulation.
20. Antécédents de réaction sévère de type allergique à l'administration intravasculaire de produit de contraste iodé (y compris œdème diffus ou œdème facial avec dyspnée, érythème diffus avec hypotension, œdème laryngé avec stridor et/ou hypoxie, bronchospasme, choc anaphylactique avec hypotension et tachycardie).
21. Sujet qui ne peut pas rester en décubitus dorsal pendant au moins 120 min pour quelque raison que ce soit.
22. Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude.
23. Sujets présentant des troubles médicaux sous-jacents et une espérance de vie prévue < 12 mois (par exemple, maladie cancéreuse active avec masse tumorale localisée et/ou métastasée).
24. Abus d'alcool (à la discrétion de l'enquêteur)
25. Sujet non couvert par la sécurité sociale.
26. Tout facteur ou condition susceptible d'affecter la conformité au protocole du sujet, à en juger par l'investigateur.