Lurbinectedin s Berzosertibem, inhibitorem ATR kinázy u malobuněčných rakovin a neuroendokrinních rakovin vysokého stupně
Fáze I/II studie lurbinectedinu s berzosertibem, inhibitorem ATR kinázy u malobuněčných rakovin a neuroendokrinních rakovin vysokého stupně
Pozadí:
Malobuněčný karcinom plic (SCLC) a neuroendokrinní karcinomy vysokého stupně (HGNEC) jsou agresivní neuroendokrinní karcinomy. Nejprve SCLC a HGNEC reagují na chemoterapii. Pak ale rychle recidivují a stávají se odolnými vůči léčbě. Vědci chtějí zjistit, zda může pomoci kombinace léků.
Objektivní:
Chcete-li zjistit, zda může být kombinace lubbinectedinu a berzosertibu účinná při zmenšení nádorů SCLC a HGNEC, a najít nejlepší dávku kombinace.
Způsobilost:
Dospělí ve věku 18 let a starší se solidním nádorem, SCLC nebo HGNEC.
Design:
Účastníci dostanou lubbinectedin intravenózním (IV) katetrem v den 1 každého cyklu (1 cyklus = 21 dní). Berzosertib dostanou IV ve dnech 1 a 2 každého cyklu.
Účastníci budou pokračovat v léčbě, dokud budou mít z léčby prospěch.
Účastníci budou mít fyzické zkoušky a krevní testy. Budou přezkoumány jejich příznaky, léky a schopnost vykonávat běžné činnosti.
Účastníci budou mít elektrokardiogramy k testování funkce srdce. Lepicí podložky budou umístěny na jejich hrudník, ruce a nohy.
Účastníci poskytnou vzorky krve a vlasů pro výzkum. Mohou mít volitelné nádorové biopsie.
Účastníci budou mít počítačovou tomografii (CT), aby zjistili, zda je léčba účinná.
Účastníci budou mít následnou návštěvu 1 měsíc po ukončení léčby. Poté je bude celý život sledovat e-mail nebo telefon.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí:
Malobuněčný karcinom plic (SCLC) a neuroendokrinní karcinomy vysokého stupně (HGNEC) jsou agresivní neuroendokrinní karcinomy se špatnou prognózou. Ačkoli zpočátku reagují na chemoterapii, oba typy nádorů rychle relabují a během několika měsíců se stanou odolnými vůči léčbě.
Replikační stres je charakteristickým znakem SCLC, poháněný onkogeny, které řídí rychlou a neplánovanou proliferaci (inaktivace TP53 a RB1, amplifikace MYC atd.). HGNEC sdílejí podobnosti v morfologii a biologickém chování s SCLC. Léčebná paradigmata se do značné míry shodují s paradigmaty zavedenými pro SCLC.
ATR je hlavním regulátorem replikační stresové reakce. Po aktivaci vede signalizace ATR CHK1 k zastavení buněčného cyklu a podporuje stabilizaci a restart replikační vidlice.
Inhibice ATR generuje replikační stres a deaktivuje kontrolní body buněčného cyklu, což nakonec způsobí mitotickou katastrofu a buněčnou smrt. Mnoho genotoxických látek, které se v současnosti používají v terapii rakoviny, jsou také silnými induktory replikačního stresu.
Berzosertib je silný a selektivní inhibitor kinázy ATR s prokázanou bezpečností a protinádorovou aktivitou v monoterapii a kombinaci s více chemoterapeutiky (včetně platiny, gemcitabinu a inhibitorů topoizomerázy) u nádorů s vysokým replikačním stresem.
Lurbinectedin je nedávno schválená léčba SCLC druhé linie, která tvoří adukty DNA kovalentní vazbou na menší drážku DNA, která zabíjí rakovinné buňky inhibicí Pol-II a způsobuje poškození DNA.
Předpokládáme, že kombinace inhibice ATR kinázy s lurbinectedinem poskytne atraktivní synergickou terapeutickou možnost pro SCLC a HGNEC.
Primární cíle:
Fáze I: Identifikace maximální tolerované dávky (MTD) lurbinecektinu v kombinaci s berzosertibem.
Fáze II: Posoudit účinnost s ohledem na míru klinické odpovědi kombinace lurbinectedinu a berzosertibu u dříve léčených účastníků se SCLC a HGNEC.
Způsobilost:
Všechny fáze: Účastníci musí být starší nebo rovni 18 let a mít výkonnostní stav (ECOG) menší nebo rovný 2. Účastníci nesmějí podstoupit chemoterapii nebo podstoupit větší chirurgický zákrok během 2 týdnů a radioterapii během 24 hodin před zápis.
Fáze I: Účastníci s histologicky potvrzenými solidními nádory a progresí na standardních terapiích. Účastníci s vyhodnotitelným, ale neměřitelným onemocněním budou způsobilí pro fázi I.
Fáze II: Účastníci s histologickým potvrzením SCLC nebo HGNEC. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, aby byli způsobilí pro fázi II.
Design:
Toto je otevřená klinická studie fáze I/II, která identifikuje maximální tolerovanou dávku (MTD) lurbinecektinu v kombinaci s berzosertibem ve studii fáze I a hodnotí účinnost s ohledem na míru klinické odpovědi kombinace lurbinecektinu a berzosertibu jako léčba účastníků s recidivujícím SCLC a HGNEC. Akruální strop bude pro tuto studii stanoven na 75.
Účastníci budou dostávat lurbinecin v den 1 a berzosertib ve dnech 1 a 2, podávané každých 21 dní (1 cyklus), až do progrese onemocnění nebo rozvoje netolerovatelných vedlejších účinků.
Krev, vlasové folikuly a nádor budou odebírány v různých časových bodech, aby se podpořily výzkumné cíle.
Fáze I použije standardní návrh 3 + 3 ke stanovení MTD kombinace lurbinectedinu a berzosertibu. S maximálně třemi úrovněmi dávek, které mají být prozkoumány, bude ve fázi I léčeno až 18 účastníků.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
- Fáze I i Fáze II:
- Muž a žena, starší nebo rovnající se 18 letům.
- Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2
- Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1. Jedinci s vyhodnotitelným, ale neměřitelným onemocněním budou způsobilí pro fázi I.
Přiměřené funkce orgánů
- Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
- Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5x10(9)/l
- Krevní destičky větší nebo rovné 100x10(9)/l
- Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl
- Transaminázy menší nebo rovné 2 x ULN nebo pokud byly přítomny jaterní metastázy, menší nebo rovné 3 x ULN
- Kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce vyšší nebo rovna 60 ml/min
- Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
- Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce berzosertibu/lurbinectedinu pro ženy a po dobu 4 let. měsíce po lubbinectedinu nebo 3 měsíce po berzosertibu u mužů. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
Fáze I:
- Histologicky potvrzené pokročilé solidní rakoviny budou způsobilé.
- Alespoň jedna předchozí chemoterapie
Fáze II:
- Histologické potvrzení SCLC nebo HGNEC. Přestože potvrzení patologie NCI není před zahájením léčby vyžadováno, bude vynaloženo veškeré úsilí k získání externí patologie, která bude přezkoumána patologem NCI.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
- Jedinci s nádorem, kteří jsou přístupní potenciálně kurativní terapii.
- V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
- Podstoupil(a) chemoterapii nebo podstoupil(a) větší chirurgický zákrok během předchozích 2 týdnů a radioterapii během posledních 24 hodin.
- Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako (studované činidlo) nebo jiným činidlům použitým ve studii.
- Symptomatické mozkové metastázy budou vyloučeny ze studie sekundárně kvůli špatné prognóze. Mohou však být zařazeni jedinci, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz a jejichž onemocnění mozku je stabilní bez léčby steroidy po dobu 1 týdne nebo na fyziologických dávkách steroidů.
- Požadavek na jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A v průběhu studie, jsou nevhodné.
- Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který by mohl ohrozit účast ve studii, včetně, ale bez omezení na ně, aktivní nebo nekontrolované infekce, imunitních nedostatků, hepatitidy B, hepatitidy C, nekontrolovaného diabetu, nekontrolované hypertenze, symptomatického městnání srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná srdeční arytmie, mrtvice/cerebrovaskulární příhoda během posledních 6 měsíců nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily dodržování protokolu.
- HIV pozitivní při zapnuté nebo vypnuté kombinované antiretrovirové léčbě nejsou vhodné.
- Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 1/ Fáze I
Eskalace dávky Berzosertibu + lurbinectedinu
|
Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou dostávat lurbinectedin (v den 1) a berzosertib (v den 1 a 2) podávané každých 21 dní (1 cyklus), a to buď v nemocničním nebo ambulantním prostředí, až do progrese onemocnění nebo rozvoje onemocnění. nesnesitelné vedlejší účinky.
Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou dostávat lurbinectedin (v den 1) a berzosertib (v den 1 a 2) podávané každých 21 dní (1 cyklus), a to buď v nemocničním nebo ambulantním prostředí, až do progrese onemocnění nebo rozvoje onemocnění. nesnesitelné vedlejší účinky.
|
|
Experimentální: 2/ Fáze II
Berzosertib + lubbinectedin při MTD
|
Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou dostávat lurbinectedin (v den 1) a berzosertib (v den 1 a 2) podávané každých 21 dní (1 cyklus), a to buď v nemocničním nebo ambulantním prostředí, až do progrese onemocnění nebo rozvoje onemocnění. nesnesitelné vedlejší účinky.
Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou dostávat lurbinectedin (v den 1) a berzosertib (v den 1 a 2) podávané každých 21 dní (1 cyklus), a to buď v nemocničním nebo ambulantním prostředí, až do progrese onemocnění nebo rozvoje onemocnění. nesnesitelné vedlejší účinky.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
MTD
Časové okno: Fáze I
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD) lurbinectedinu v kombinaci s berzosertibem.
|
Fáze I
|
|
Míra klinické odpovědi
Časové okno: Fáze II
|
- Podíl účastníků, kteří zažili PR nebo CR v každé kohortě, byl hlášen spolu s 95% intervalem spolehlivosti.
- Celková míra odpovědí pro obě kohorty dohromady, spolu s 95% intervalem spolehlivosti.
|
Fáze II
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: Fáze I
|
Úroveň dávky Nežádoucí příhody (AE) podle CTCAE v5.0, podle typu a stupně toxicity.
|
Fáze I
|
|
Farmakodynamické markery odpovědi
Časové okno: Fáze I
|
GammaH2ax a POLII jako možné markery pro farmakodynamickou aktivitu a hodnocení změn v markerech mezi výchozím stavem a koncem léčby vs.
|
Fáze I
|
|
Farmakokinetický profil Berzosertibu a Lurbinectedinu
Časové okno: Fáze I
|
To bude vyhodnoceno pomocí deskriptivních metod a oznámeno jako výsledky průzkumu.
Pokud se v těchto analýzách provádějí nějaké statistické testy, výsledky budou uvedeny bez úpravy pro vícenásobná srovnání, ale budou uvedeny v kontextu počtu provedených testů.
|
Fáze I
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Fáze II
|
- Přežití bez progrese bude stanoveno od data zahájení studie do data progrese nebo úmrtí bez progrese, odděleně podle kohorty.
|
Fáze II
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Fáze II
|
- Celkové přežití stanovené od data zahájení studie do data úmrtí nebo posledního sledování, odděleně podle kohorty fáze II.
|
Fáze II
|
|
Délka odezvy
Časové okno: Fáze II
|
Doba trvání odpovědi na kombinaci u účastníků citlivých na platinu i u refrakterních účastníků
|
Fáze II
|
|
Bezpečnost a snášenlivost MTD
Časové okno: Fáze II
|
Stupně a typy toxicity budou uvedeny u všech pacientů léčených na DLT.
|
Fáze II
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 10000176
- 000176-C
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .