Lurbinectedin Berzosertibbel, egy ATR kináz gátlóval kissejtes rákban és magas fokú neuroendokrin rákban

Háttér:

A kissejtes tüdőrák (SCLC) és a magas fokú neuroendokrin rákok (HGNEC) rossz prognózisú agresszív neuroendokrin rákok. Bár kezdetben reagáltak a kemoterápiára, mindkét daganattípus gyorsan visszaesik, és néhány hónapon belül ellenállóvá válik a kezelésre.

A replikációs stressz az SCLC jellegzetessége, amelyet olyan onkogének hajtanak, amelyek gyors és nem tervezett proliferációt okoznak (TP53 és RB1 inaktiválás, MYC amplifikáció stb.). A HGNEC-ek morfológiájában és biológiai viselkedésében hasonlóak az SCLC-hez. A kezelési paradigmák nagymértékben párhuzamosak az SCLC esetében megállapítottakkal.

Az ATR a replikációs stresszválasz fő szabályozója. Aktiváláskor az ATR CHK1 jelátvitel a sejtciklus leállásához vezet, és elősegíti a replikációs villa stabilizálását és újraindítását.

Az ATR-gátlás replikációs stresszt generál, és letiltja a sejtciklus-ellenőrző pontokat, hogy végül mitotikus katasztrófát és sejthalált okozzon. Számos jelenleg a rákterápiában használt genotoxikus szer a replikációs stressz erős indukálója is.

A berzosertib az ATR erős és szelektív kináz inhibitora, biztonságos és tumorellenes hatású monoterápiaként és többféle kemoterápiás szerrel (beleértve a platina-, gemcitabint és topoizomeráz-gátlókat) kombinálva magas replikációs stresszes daganatokban.

A Lurbinectedin egy nemrégiben jóváhagyott, második vonalbeli SCLC-kezelés, amely a DNS kisebb barázdájához kovalensen kötődő DNS-adduktokat képez, amely a Pol-II gátlásával és DNS-károsodást okozva elpusztítja a rákos sejteket.

Feltételezzük, hogy az ATR kináz gátlás és a lubinektedin kombinációja vonzó szinergikus terápiás lehetőséget biztosít az SCLC és a HGNEC számára.

Elsődleges célok:

I. fázis: A lubinektedin maximális tolerált dózisának (MTD) meghatározása berzosertibbel kombinációban.

II. fázis: Lurbinectedin és berzosertib kombinációjának klinikai válaszaránya tekintetében a hatékonyságának értékelése a korábban kezelt SCLC-ben és HGNEC-ben szenvedő betegeknél.

Jogosultság:

Minden fázis: A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük, és teljesítménystátuszuk (ECOG) legfeljebb 2. A résztvevők nem részesültek kemoterápiában vagy nem estek át jelentős műtéten a vizsgálatot megelőző 2 héten belül, és sugárkezelésen 24 órán belül. beiratkozás.

I. fázis: Szövettanilag igazolt szolid tumorokkal és standard terápiával végzett progresszióval rendelkező résztvevők. Az értékelhető, de nem mérhető betegségben szenvedő résztvevők jogosultak az I. fázisra.

II. fázis: SCLC vagy HGNEC szövettanilag igazolt résztvevők. A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek a II.

Tervezés:

Ez egy I./II. fázisú, nyílt klinikai vizsgálat, amely meghatározza a berzosertibbel kombinált lurbinektedin maximális tolerálható dózisát (MTD) egy fázis I. vizsgálatban, és értékeli a hatékonyságát a klinikai válaszarány tekintetében a lurbinektedin és a berzosertib kombinációjának. visszatérő SCLC-ben és HGNEC-ben szenvedő résztvevők kezelése. A felhalmozási felső határ 75 lesz ennél a tanulmánynál.

A résztvevők az 1. napon lubinektedint, az 1. és 2. napon pedig berzosertibet kapnak, 21 naponként (1 ciklus), a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen mellékhatások kialakulásáig.

Különböző időpontokban vért, szőrtüszőket és daganatot gyűjtenek a feltárási célok támogatása érdekében.

Az I. fázis egy szabványos 3 + 3 tervezést fog használni a lubinektedin és a berzosertib kombinációjának MTD meghatározására. Legfeljebb három dózisszintet kell megvizsgálni, és legfeljebb 18 résztvevőt kezelnek az I. fázisban.