Lurbinectedina con berzosertib, un inhibidor de la quinasa ATR en cánceres de células pequeñas y cánceres neuroendocrinos de alto grado

Antecedentes:

El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y los cánceres neuroendocrinos de alto grado (HGNEC) son cánceres neuroendocrinos agresivos con mal pronóstico. Aunque responden inicialmente a la quimioterapia, ambos tipos de tumores recaen rápidamente y se vuelven refractarios al tratamiento en unos pocos meses.

El estrés de replicación es un sello distintivo de SCLC, impulsado por oncogenes que impulsan una proliferación rápida y no programada (desactivación de TP53 y RB1, amplificación de MYC, etc.). Los HGNEC comparten similitudes en morfología y comportamiento biológico con SCLC. Los paradigmas de tratamiento han sido en gran medida paralelos a los establecidos para SCLC.

ATR es el principal regulador de la respuesta al estrés de replicación. Tras la activación, la señalización de ATR CHK1 conduce a la detención del ciclo celular y promueve la estabilización y el reinicio de la horquilla de replicación.

La inhibición de ATR genera estrés de replicación y desactiva los puntos de control del ciclo celular para finalmente causar una catástrofe mitótica y muerte celular. Muchos agentes genotóxicos utilizados actualmente en la terapia del cáncer también son potentes inductores del estrés de replicación.

Berzosertib es un inhibidor potente y selectivo de la cinasa de ATR, con seguridad demostrada y actividad antitumoral como monoterapia y en combinación con múltiples quimioterapéuticos (incluidos platino, gemcitabina e inhibidores de la topoisomerasa) en tumores con estrés de replicación elevado.

Lurbinectedina es un tratamiento de SCLC de segunda línea aprobado recientemente que forma aductos de ADN al unirse covalentemente al surco menor de ADN que mata las células cancerosas al inhibir Pol-II y causar daños en el ADN.

Presumimos que una combinación de inhibición de la quinasa ATR con lurbinectedina proporcionará una opción terapéutica sinérgica atractiva para SCLC y HGNEC.

Objetivos principales:

Fase I: Identificar la dosis máxima tolerada (DMT) de lurbinectedina en combinación con berzosertib.

Fase II: Evaluar la eficacia con respecto a la tasa de respuesta clínica de una combinación de lurbinectedina y berzosertib en participantes previamente tratados con SCLC y HGNEC.

Elegibilidad:

Todas las fases: Los participantes deben ser mayores o iguales a 18 años y tener un estado funcional (ECOG) menor o igual a 2. Los participantes no deben haber recibido quimioterapia o cirugía mayor dentro de las 2 semanas y radioterapia dentro de las 24 horas previas a la inscripción.

Fase I: Participantes con tumores sólidos confirmados histológicamente y progresión con terapias estándar. Los participantes con enfermedad evaluable, pero no medible, serán elegibles para la Fase I.

Fase II: Participantes con confirmación histológica de SCLC o HGNEC. Los participantes deben tener una enfermedad medible para ser elegibles para la Fase II.

Diseño:

Este es un ensayo clínico abierto de Fase I/II que identifica la dosis máxima tolerada (DMT) de lurbinectedina en combinación con berzosertib en un ensayo de fase I y evalúa la eficacia con respecto a la tasa de respuesta clínica de una combinación de lurbinectedina y berzosertib como tratamiento de participantes con SCLC recurrente y HGNEC. El techo de acumulación se fijará en 75 para este estudio.

Los participantes recibirán lurbinectedina el día 1 y berzosertib los días 1 y 2, administrados cada 21 días (1 ciclo), hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de efectos secundarios intolerables.

La sangre, los folículos pilosos y el tumor se recolectarán en varios momentos para respaldar los objetivos exploratorios.

La Fase I utilizará un diseño estándar 3 + 3 para determinar la MTD de la combinación de lurbinectedina y berzosertib. Con un máximo de tres niveles de dosis a explorar, habrá hasta 18 participantes tratados en la fase I.