Lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinashämmare vid småcellig cancer och höggradig neuroendokrina cancer

Bakgrund:

Småcellig lungcancer (SCLC) och höggradig neuroendokrina cancerformer (HGNEC) är aggressiva neuroendokrina cancerformer med dålig prognos. Även om de reagerar på kemoterapi initialt, återfaller båda tumörtyperna snabbt och blir behandlingsrefraktära inom några månader.

Replikationsstress är ett SCLC-kännetecken, som drivs av onkogener som driver snabb och oplanerad proliferation (TP53- och RB1-inaktivering, MYC-amplifiering, etc.). HGNEC delar likheter i morfologi, biologiskt beteende med SCLC. Behandlingsparadigm har i stort sett liknat de som etablerats för SCLC.

ATR är huvudregulatorn för replikationsstressrespons. Vid aktivering leder ATR CHK1-signaleringen till cellcykelstopp och främjar replikationsgaffelstabilisering och omstart.

ATR-hämning genererar replikationsstress och inaktiverar cellcykelkontrollpunkter för att i slutändan orsaka mitotisk katastrof och celldöd. Många genotoxiska medel som för närvarande används i cancerterapi är också potenta inducerare av replikationsstress.

Berzosertib är en potent och selektiv kinashämmare av ATR, med påvisad säkerhet och antitumöraktivitet som monoterapi och kombination med multipla kemoterapeutika (inklusive platina-, gemcitabin- och topoisomerasinhibitorer) vid tumörer med hög replikationsstress.

Lurbinectedin är en nyligen godkänd andra linjens SCLC-behandling som bildar DNA-addukter genom att kovalent binda till det mindre spåret av DNA som dödar cancerceller genom att hämma Pol-II och orsaka DNA-skada

Vi antar att en kombination av ATR-kinashämning med lurbinectedin kommer att ge ett attraktivt synergistiskt terapeutiskt alternativ för SCLC och HGNEC.

Primära mål:

Fas I: Att identifiera den maximala tolererade dosen (MTD) av lurbinectedin i kombination med berzosertib.

Fas II: Att bedöma effekten med avseende på klinisk svarsfrekvens av en kombination av lurbinectedin och berzosertib hos tidigare behandlade deltagare med SCLC och HGNEC.

Behörighet:

Alla faser: Deltagarna måste vara äldre än eller lika med 18 år och ha en prestationsstatus (ECOG) mindre än eller lika med 2. Deltagarna får inte ha fått kemoterapi eller genomgått större operationer inom 2 veckor och strålbehandling inom 24 timmar före inskrivning.

Fas I: Deltagare med histologiskt bekräftade solida tumörer och progression på standardterapier. Deltagare med evaluerbar men inte mätbar sjukdom kommer att vara berättigade till Fas I.

Fas II: Deltagare med histologisk bekräftelse av SCLC eller HGNEC. Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom för att vara berättigade till fas II.

Design:

Detta är en öppen fas I/II, öppen klinisk prövning som identifierar den maximala tolererade dosen (MTD) av lurbinectedin i kombination med berzosertib i en fas I-studie, och bedömer effektiviteten med avseende på klinisk svarsfrekvens av en kombination av lurbinectedin och berzosertib som behandling av deltagare med återkommande SCLC och HGNEC. Periodiseringstaket kommer att sättas till 75 för denna studie.

Deltagarna kommer att få lurbinectin på dag 1 och berzosertib på dag 1 och 2, administrerat var 21:e dag (1 cykel), tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabla biverkningar.

Blod, hårsäckar och tumörer kommer att samlas in vid olika tidpunkter för att stödja de utforskande målen.

Fas I kommer att använda en standard 3 + 3 design för att bestämma MTD för kombinationen av lurbinectedin och berzosertib. Med maximalt tre dosnivåer som ska utforskas kommer det att finnas upp till 18 deltagare som behandlas i fas I.