小細胞がんおよび高悪性度神経内分泌がんにおける ATR キナーゼ阻害剤であるベルゾセルチブを併用したルルビネクテジン

バックグラウンド：

小細胞肺がん (SCLC) および高悪性度神経内分泌がん (HGNEC) は、予後不良の積極的な神経内分泌がんです。 最初は化学療法に反応しますが、どちらのタイプの腫瘍もすぐに再発し、数か月以内に治療に抵抗性になります。

複製ストレスは SCLC の特徴であり、急速で予定外の増殖 (TP53 および RB1 の不活性化、MYC 増幅など) を促進する癌遺伝子によって駆動されます。 HGNEC は、SCLC と形態、生物学的挙動において類似点を共有しています。 治療パラダイムは、SCLC で確立されたものとほぼ同じです。

ATR は、レプリケーション ストレス応答のマスター レギュレーターです。 活性化されると、ATR CHK1 シグナル伝達は細胞周期の停止を引き起こし、複製フォークの安定化と再開を促進します。

ATR 阻害は複製ストレスを生成し、細胞周期チェックポイントを無効にして、最終的に有糸分裂の大惨事と細胞死を引き起こします。 癌治療で現在使用されている多くの遺伝毒性物質は、複製ストレスの強力な誘導因子でもあります。

ベルゾセルチブは ATR の強力かつ選択的なキナーゼ阻害剤であり、高複製ストレス腫瘍における単剤療法および複数の化学療法剤 (プラチナ、ゲムシタビン、およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む) との併用として、安全性と抗腫瘍活性が実証されています。

Lurbinectedin は、最近承認された SCLC のセカンドライン治療薬であり、DNA のマイナー グルーブに共有結合して DNA 付加物を形成し、Pol-II を阻害して DNA 損傷を引き起こし、がん細胞を殺傷します。

ATR キナーゼ阻害とルルビネクテジンの組み合わせは、SCLC と HGNEC に魅力的な相乗的な治療オプションを提供すると仮定します。

主な目的:

第 I 相: ベルゾセルチブと組み合わせたルビネクテジンの最大耐用量 (MTD) を特定すること。

第 II 相: 以前に治療を受けた SCLC および HGNEC の参加者におけるルルビネクテジンとベルゾセルチブの組み合わせの臨床反応率に関する有効性を評価すること。

資格:

すべてのフェーズ: 参加者は 18 歳以上で、パフォーマンス ステータス (ECOG) が 2 以下でなければなりません。登録。

フェーズ I: 組織学的に固形腫瘍が確認され、標準治療で進行している参加者。 評価可能だが測定不可能な疾患を持つ参加者は、フェーズIの対象となります。

フェーズ II: SCLC または HGNEC が組織学的に確認された参加者。 参加者は、フェーズIIの資格を得るために測定可能な疾患を持っている必要があります。

デザイン：

これは第 I/II 相非盲検臨床試験であり、第 I 相試験でベルゾセルチブと組み合わせたルビネクテジンの最大耐量 (MTD) を特定し、ルビネクテジンとベルゾセルチブの組み合わせの臨床反応率に関する有効性を評価します。再発SCLCおよびHGNECの参加者の治療。 この調査では、発生上限は 75 に設定されます。

参加者は、1日目にルルビネクテジン、1日目と2日目にベルゾセルチブを受け取り、病気の進行または耐え難い副作用が発生するまで、21日ごと（1サイクル）に投与されます。

血液、毛包、および腫瘍は、探索目的をサポートするためにさまざまな時点で収集されます。

フェーズ I では、標準的な 3 + 3 デザインを使用して、ルビネクテジンとベルゾセルチブの組み合わせの MTD を決定します。 最大で 3 つの用量レベルが調査されるため、第 1 相では最大 18 人の参加者が治療を受けます。