소세포암 및 고급 신경내분비암에서 ATR 키나제 억제제인 Berzosertib을 함유한 Lurbinectedin
소세포암 및 고급 신경내분비암에서 ATR 키나제 억제제인 Berzosertib을 사용한 Lurbinectedin의 I/II상 시험
배경:
소세포 폐암(SCLC) 및 고급 신경내분비암(HGNEC)은 공격적인 신경내분비암입니다. 처음에는 SCLC와 HGNEC가 화학 요법에 반응합니다. 그러나 곧 재발하여 치료에 대한 내성을 갖게 됩니다. 연구자들은 약물 조합이 도움이 될 수 있는지 확인하기를 원합니다.
객관적인:
lurbinectedin과 berzosertib의 조합이 SCLC 및 HGNEC 종양을 축소하는 데 효과적인지 알아보고 조합의 최적 용량을 찾습니다.
적임:
고형 종양, SCLC 또는 HGNEC가 있는 18세 이상의 성인.
설계:
참가자는 각 주기(1주기 = 21일)의 1일차에 정맥(IV) 카테터를 통해 루비넥티드를 투여받습니다. 그들은 각 주기의 1일과 2일에 IV로 berzosertib를 받게 됩니다.
참가자는 치료를 통해 혜택을 받는 한 계속해서 치료를 받게 됩니다.
참가자는 신체 검사와 혈액 검사를 받게 됩니다. 환자의 증상, 약물 및 정상적인 활동을 수행할 수 있는 능력이 검토될 것입니다.
참가자는 심장 기능을 테스트하기 위해 심전도를 갖습니다. 스티커 패드는 가슴, 팔, 다리에 배치됩니다.
참가자는 연구를 위해 혈액 및 모발 샘플을 제공합니다. 선택적 종양 생검을 할 수 있습니다.
참가자는 치료가 효과적인지 확인하기 위해 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔을 받게 됩니다.
참가자는 치료 종료 후 1개월 후에 후속 방문을 받게 됩니다. 그런 다음 그들은 남은 생애 동안 이메일이나 전화로 뒤따를 것입니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
소세포 폐암(SCLC) 및 고급 신경내분비암(HGNEC)은 예후가 좋지 않은 공격적인 신경내분비암입니다. 처음에는 화학 요법에 반응하지만 두 종양 유형 모두 빠르게 재발하고 몇 개월 내에 치료에 불응하게 됩니다.
복제 스트레스는 빠르고 예정되지 않은 증식(TP53 및 RB1 불활성화, MYC 증폭 등)을 유발하는 발암 유전자에 의해 구동되는 SCLC 특징입니다. HGNEC는 SCLC와 형태, 생물학적 행동의 유사성을 공유합니다. 치료 패러다임은 SCLC에 대해 확립된 것과 대체로 유사합니다.
ATR은 복제 스트레스 반응의 마스터 조절기입니다. 활성화되면 ATR CHK1 신호는 세포 주기 정지로 이어지고 복제 포크 안정화 및 재시작을 촉진합니다.
ATR 억제는 복제 스트레스를 생성하고 세포 주기 체크포인트를 비활성화하여 궁극적으로 유사분열 재앙 및 세포 사멸을 유발합니다. 현재 암 치료에 사용되는 많은 유전독성 제제는 복제 스트레스의 강력한 유도제이기도 합니다.
Berzosertib은 ATR의 강력하고 선택적인 키나아제 억제제로, 복제 스트레스가 높은 종양에서 단일 요법 및 다중 화학요법제(백금, 젬시타빈 및 토포이소머라제 억제제 포함)와의 병용 요법으로 안전성과 항종양 활성이 입증되었습니다.
Lurbinectedin은 Pol-II를 억제하고 DNA 손상을 일으켜 암세포를 죽이는 DNA의 마이너 그루브에 공유 결합하여 DNA 부가물을 형성하는 최근 승인된 2차 SCLC 치료제입니다.
우리는 ATR 키나아제 억제와 lurbinectedin의 조합이 SCLC 및 HGNEC에 대한 매력적인 시너지 치료 옵션을 제공할 것이라고 가정합니다.
주요 목표:
1상: 베르조세르팁과 병용한 루비넥테딘의 최대 허용 용량(MTD)을 확인합니다.
2상: 이전에 치료를 받은 SCLC 및 HGNEC 참가자에서 루비넥딘과 베르조세르팁 조합의 임상 반응률에 대한 효능을 평가합니다.
적임:
모든 단계: 참가자는 18세 이상이어야 하며 수행 상태(ECOG)가 2 이하이어야 합니다. 참가자는 화학 요법을 받지 않았거나 2주 이내에 대수술을 받고 24시간 이내에 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다. 등록.
1상: 조직학적으로 확인된 고형 종양이 있고 표준 요법에서 진행 중인 참가자. 평가할 수 있지만 측정할 수 없는 질병이 있는 참가자는 1상에 참가할 수 있습니다.
2단계: SCLC 또는 HGNEC의 조직학적 확인이 있는 참가자. 참가자는 임상 2상에 참가하려면 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
설계:
이것은 1상 시험에서 베르조세르팁과 조합된 루비넥딘의 최대 내약 용량(MTD)을 확인하고 루비넥딘과 베르조세르팁 조합의 임상 반응률에 대한 효능을 다음과 같이 평가하는 1/2상 공개 라벨 임상 시험입니다. 재발성 SCLC 및 HGNEC 참가자의 치료. 이 연구에서는 발생액 한도를 75로 설정합니다.
참가자는 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 부작용이 발생할 때까지 21일마다(1주기) 투여되는 1일째 루비넥딘, 1일과 2일에 베르조세르팁을 투여받습니다.
혈액, 모낭 및 종양은 탐색 목적을 지원하기 위해 다양한 시점에서 수집됩니다.
1상에서는 표준 3 + 3 설계를 사용하여 루비넥딘과 베르조세르팁 조합의 MTD를 결정합니다. 탐색할 최대 3개의 용량 수준을 통해 최대 18명의 참가자가 1상에서 치료를 받을 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rasa Vilimas, R.N.
- 전화번호: (240) 858-3158
- 이메일: vilimasrj@mail.nih.gov
연구 연락처 백업
- 이름: Anish Thomas, M.D.
- 전화번호: (240) 760-7343
- 이메일: anish.thomas@nih.gov
연구 장소
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- 모병
- National Institutes of Health Clinical Center
-
연락하다:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- 전화번호: 888-624-1937
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
- 1단계 및 2단계 모두:
- 18세 이상의 남녀.
- ECOG 수행 상태 2 이하
- RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질병. 평가할 수 있지만 측정할 수 없는 질병이 있는 개인은 1상에 적합합니다.
적절한 장기 기능
- 헤모글로빈 9.0g/dL 이상
- 1.5x10(9)/L 이상의 절대 호중구 수
- 혈소판 100x10(9)/L 이상
- 총 빌리루빈 2.0mg/dL 이하
- 트랜스아미나제 2 x ULN 이하 또는 간 전이가 있는 경우 3 x ULN 이하
- 크레아티닌 1.5 mg/dL 이하 또는 Cockcroft-Gault 공식에 의한 크레아티닌 청소율 60 mL/min 이상
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
- 가임 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 중, 여성의 경우 베르조세르팁/루비넥딘의 마지막 투여 후 6개월 동안, 그리고 4년 루비넥딘 투여 후 3개월, 남성의 경우 베르조세르팁 투여 후 3개월. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
1단계:
- 조직학적으로 확인된 진행성 고형암이 적합합니다.
- 적어도 하나의 이전 화학 요법
2단계:
- SCLC 또는 HGNEC의 조직학적 확인. 치료를 시작하기 전에 병리의 NCI 확인이 필요하지는 않지만 NCI 병리학자가 검토할 외부 병리를 얻기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다.
제외 기준:
- 잠재적으로 치료 요법을 받을 수 있는 종양이 있는 개인.
- 현재 다른 조사 요원을 받고 있습니다.
- 화학 요법을 받았거나 이전 2주 이내에 대수술을 받았고 지난 24시간 이내에 방사선 요법을 받았습니다.
- (연구 제제) 또는 연구에 사용된 다른 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- 증상이 있는 뇌 전이는 예후가 좋지 않아 임상시험에서 제외됩니다. 그러나 뇌전이 치료를 받았고 1주일 동안 스테로이드 치료 없이 뇌 질환이 안정되거나 생리학적 스테로이드 용량을 투여받은 개인은 등록할 수 있습니다.
- 연구 과정 동안 CYP3A의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질에 대한 요구 사항은 부적격입니다.
- 활동성 또는 통제되지 않는 감염, 면역 결핍, B형 간염, C형 간염, 통제되지 않는 당뇨병, 통제되지 않는 고혈압, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 지난 6개월 이내의 심근경색증, 통제되지 않은 심장 부정맥, 지난 6개월 이내의 뇌졸중/뇌혈관 사고 또는 프로토콜 준수를 위태롭게 할 정신 질환/사회적 상황.
- HIV 양성 온 또는 오프 병용 항레트로바이러스 요법은 부적격입니다.
- 임산부는 이 연구에서 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1/ 1단계
Berzosertib + lurbinectedin의 용량 증량
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포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자는 질병이 진행되거나 질병이 발생할 때까지 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 21일마다(1주기) 루비넥딘(1일) 및 베르조세르팁(1일 및 2일)을 투여받습니다. 참을 수 없는 부작용.
포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자는 질병이 진행되거나 질병이 발생할 때까지 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 21일마다(1주기) 루비넥딘(1일) 및 베르조세르팁(1일 및 2일)을 투여받습니다. 참을 수 없는 부작용.
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실험적: 2/ 2단계
MTD에서 Berzosertib + lurbinectedin
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포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자는 질병이 진행되거나 질병이 발생할 때까지 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 21일마다(1주기) 루비넥딘(1일) 및 베르조세르팁(1일 및 2일)을 투여받습니다. 참을 수 없는 부작용.
포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자는 질병이 진행되거나 질병이 발생할 때까지 입원 환자 또는 외래 환자 환경에서 21일마다(1주기) 루비넥딘(1일) 및 베르조세르팁(1일 및 2일)을 투여받습니다. 참을 수 없는 부작용.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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MTD
기간: 1단계
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베르조세르팁과 병용한 루비넥틴의 최대 허용 용량(MTD).
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1단계
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임상 응답률
기간: 2단계
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- 95% 신뢰 구간과 함께 보고된 각 코호트에서 PR 또는 CR을 경험한 참가자의 비율.
- 95% 신뢰 구간과 함께 결합된 두 코호트에 대한 전체 응답률.
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2단계
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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안전성 및 내약성
기간: 1단계
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독성 유형 및 등급에 따른 CTCAE v5.0에 따른 용량 수준 부작용(AE).
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1단계
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반응의 약력학적 마커
기간: 1단계
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약력학적 활성에 대한 가능한 마커로서의 GammaH2ax 및 POLII 및 기준선과 치료 종료 대 반응 사이의 마커 변화 평가
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1단계
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Berzosertib 및 Lurbinectedin의 약동학 프로필
기간: 1단계
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이것은 설명적인 방법을 사용하여 평가되고 탐색 결과로 보고됩니다.
이러한 분석에서 통계 테스트가 수행되는 경우 결과는 다중 비교에 대한 조정 없이 표시되지만 수행된 테스트 수와 관련하여 보고됩니다.
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1단계
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무진행생존기간(PFS)
기간: 2단계
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- 무진행생존기간은 연구 시작일로부터 진행일 또는 진행되지 않은 사망일까지 코호트별로 별도로 결정한다.
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2단계
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전체 생존(OS)
기간: 2단계
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- II상 코호트에 의해 별도로 연구 개시일로부터 사망 또는 마지막 후속 조치일까지 결정된 전체 생존.
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2단계
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응답 기간
기간: 2단계
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백금에 민감한 참가자와 불응 참가자 모두에서 조합에 대한 반응 기간
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2단계
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MTD의 안전성 및 내약성
기간: 2단계
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독성 등급 및 유형은 DLT에서 치료받은 모든 환자에 대해 보고됩니다.
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2단계
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 10000176
- 000176-C
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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