Lurbinektediini Berzosertibin kanssa, ATR-kinaasin estäjä pienisoluisissa syövissä ja korkea-asteen neuroendokriinisissä syövissä

Tausta:

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja korkea-asteiset neuroendokriiniset syövät (HGNEC) ovat aggressiivisia neuroendokriinisia syöpiä, joiden ennuste on huono. Vaikka molemmat kasvaintyypit reagoivat alun perin kemoterapiaan, ne uusiutuvat nopeasti ja eivät tule hoitoon muutaman kuukauden kuluessa.

Replikaatiostressi on SCLC:n tunnusmerkki, jota ohjaavat onkogeenit, jotka ajavat nopeaa ja suunnittelematonta proliferaatiota (TP53- ja RB1-inaktivaatio, MYC-amplifikaatio jne.). HGNEC:illä on morfologiassa ja biologisessa käyttäytymisessä yhtäläisyyksiä SCLC:n kanssa. Hoitoparadigmat ovat suurelta osin samankaltaisia ​​kuin SCLC:ssä.

ATR on replikaation stressivasteen pääsäätelijä. Aktivoituessaan ATR CHK1 -signalointi johtaa solusyklin pysähtymiseen ja edistää replikaatiohaarukan stabilointia ja uudelleenkäynnistystä.

ATR-inhibitio synnyttää replikaatiostressiä ja poistaa käytöstä solusyklin tarkistuspisteet, mikä lopulta aiheuttaa mitoottisen katastrofin ja solukuoleman. Monet tällä hetkellä syövän hoidossa käytetyt genotoksiset aineet ovat myös tehokkaita replikaatiostressin indusoijia.

Bertsosertibi on voimakas ja selektiivinen ATR:n kinaasi-inhibiittori, jonka turvallisuutta ja kasvainten vastaista vaikutusta on osoitettu monoterapiana ja yhdistelmänä useiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa (mukaan lukien platina, gemsitabiini ja topoisomeraasi-inhibiittorit) korkean replikaatiostressikasvaimissa.

Lurbinektediini on äskettäin hyväksytty toisen linjan SCLC-hoito, joka muodostaa DNA-addukteja sitoutumalla kovalenttisesti DNA:n pienempään uraan, joka tappaa syöpäsoluja inhiboimalla Pol-II:ta ja aiheuttamalla DNA-vaurioita.

Oletamme, että ATR-kinaasin eston yhdistelmä lurbinektediinin kanssa tarjoaa houkuttelevan synergistisen terapeuttisen vaihtoehdon SCLC:lle ja HGNEC:lle.

Ensisijaiset tavoitteet:

Vaihe I: Lurbinektediinin suurimman siedetyn annoksen (MTD) tunnistaminen yhdessä berzosertibin kanssa.

Vaihe II: Lurbinektediinin ja berzosertibin yhdistelmän tehon kliinisen vasteen arvioiminen aiemmin hoidetuilla SCLC- ja HGNEC-potilailla.

Kelpoisuus:

Kaikki vaiheet: Osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita, ja heidän suoritustasonsa (ECOG) on pienempi tai yhtä suuri kuin 2. Osallistujat eivät saa olla saaneet kemoterapiaa eivätkä olleet saaneet suurta leikkausta 2 viikon sisällä ja sädehoitoa 24 tunnin sisällä ennen tapahtumaa. ilmoittautuminen.

Vaihe I: Osallistujat, joilla on histologisesti varmistetut kiinteät kasvaimet ja eteneminen standardihoidoilla. Osallistujat, joilla on arvioitava, mutta ei mitattavissa oleva sairaus, ovat oikeutettuja vaiheeseen I.

Vaihe II: Osallistujat, joilla on histologinen vahvistus SCLC:stä tai HGNEC:stä. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, jotta he voivat osallistua vaiheeseen II.

Design:

Tämä on vaiheen I/II avoin kliininen tutkimus, jossa tunnistetaan lurbinektediinin suurin siedetty annos (MTD) yhdessä berzosertibin kanssa faasin I tutkimuksessa ja arvioidaan lurbinektediinin ja berzosertibin yhdistelmän tehoa kliinisen vasteen suhteen. toistuvaa SCLC- ja HGNEC-potilaiden hoitoon. Tämän tutkimuksen karttuman enimmäismääräksi asetetaan 75 euroa.

Osallistujat saavat lurbinektediiniä päivänä 1 ja berzosertibia päivinä 1 ja 2 21 päivän välein (1 sykli), kunnes sairaus etenee tai sietämättömät sivuvaikutukset kehittyvät.

Verta, karvatupet ja kasvain kerätään eri ajankohtina tutkimustavoitteiden tukemiseksi.

Vaiheessa I määritetään lurbinektediinin ja berzosertibin yhdistelmän MTD. Kun tutkittavana on enintään kolme annostasoa, vaiheessa I hoidetaan jopa 18 osallistujaa.