Lurbinectedina com berzosertibe, um inibidor da ATR quinase em cânceres de células pequenas e cânceres neuroendócrinos de alto grau
Um estudo de fase I/II de lurbinectedina com berzosertibe, um inibidor de ATR quinase em cânceres de células pequenas e cânceres neuroendócrinos de alto grau
Fundo:
O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e os cânceres neuroendócrinos de alto grau (HGNEC) são cânceres neuroendócrinos agressivos. A princípio, SCLC e HGNEC respondem à quimioterapia. Mas então eles recaem rapidamente e se tornam resistentes ao tratamento. Os pesquisadores querem ver se uma combinação de drogas pode ajudar.
Objetivo:
Para ver se a combinação de lurbinectedina e berzosertib pode ser eficaz para diminuir os tumores SCLC e HGNEC e para encontrar a melhor dose da combinação.
Elegibilidade:
Adultos com 18 anos ou mais com tumor sólido, SCLC ou HGNEC.
Projeto:
Os participantes receberão lurbinectedina por cateter intravenoso (IV) no dia 1 de cada ciclo (1 ciclo = 21 dias). Eles receberão berzosertibe por via intravenosa nos dias 1 e 2 de cada ciclo.
Os participantes continuarão a receber tratamento enquanto estiverem se beneficiando do tratamento.
Os participantes passarão por exames físicos e exames de sangue. Seus sintomas, medicamentos e capacidade de realizar suas atividades normais serão revisados.
Os participantes terão eletrocardiogramas para testar a função cardíaca. Almofadas adesivas serão colocadas no peito, braços e pernas.
Os participantes doarão amostras de sangue e cabelo para pesquisa. Eles podem ter biópsias tumorais opcionais.
Os participantes terão tomografia computadorizada (TC) para verificar se o tratamento é eficaz.
Os participantes terão uma visita de acompanhamento 1 mês após o término do tratamento. Em seguida, eles serão seguidos por e-mail ou telefone pelo resto de suas vidas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e os cânceres neuroendócrinos de alto grau (HGNEC) são cânceres neuroendócrinos agressivos com mau prognóstico. Embora respondam inicialmente à quimioterapia, ambos os tipos de tumor recaem rapidamente e tornam-se refratários ao tratamento em poucos meses.
O estresse de replicação é uma marca registrada do SCLC, impulsionado por oncogenes que conduzem à proliferação rápida e não programada (inativação de TP53 e RB1, amplificação de MYC, etc.). HGNECs compartilham semelhanças na morfologia, comportamento biológico com SCLC. Os paradigmas de tratamento foram amplamente paralelos aos estabelecidos para SCLC.
ATR é o regulador mestre da resposta ao estresse de replicação. Após a ativação, a sinalização ATR CHK1 leva à parada do ciclo celular e promove a estabilização e reinício da forquilha de replicação.
A inibição do ATR gera estresse de replicação e desativa os pontos de verificação do ciclo celular para, em última análise, causar uma catástrofe mitótica e morte celular. Muitos agentes genotóxicos atualmente usados na terapia do câncer também são potentes indutores de estresse de replicação.
O berzosertibe é um inibidor potente e seletivo da quinase do ATR, com segurança e atividade antitumoral demonstradas como monoterapia e combinação com vários quimioterápicos (incluindo platina, gencitabina e inibidores da topoisomerase) em tumores com alto estresse replicativo.
A lurbinectedina é um tratamento SCLC de segunda linha recentemente aprovado que forma adutos de DNA por ligação covalente ao sulco menor do DNA que mata células cancerígenas inibindo Pol-II e causando danos ao DNA
Nossa hipótese é que uma combinação de inibição da ATR quinase com lurbinectedina fornecerá uma opção terapêutica sinérgica atraente para SCLC e HGNEC.
Objetivos primários:
Fase I: Identificar a dose máxima tolerada (MTD) de lurbinectedina em combinação com berzosertib.
Fase II: Avaliar a eficácia em relação à taxa de resposta clínica de uma combinação de lurbinectedina e berzosertibe em participantes previamente tratados com SCLC e HGNECs.
Elegibilidade:
Todas as fases: os participantes devem ter mais de 18 anos de idade e ter um status de desempenho (ECOG) menor ou igual a 2. Os participantes não devem ter recebido quimioterapia ou cirurgia de grande porte nas 2 semanas e radioterapia nas 24 horas anteriores à inscrição.
Fase I: Participantes com tumores sólidos confirmados histologicamente e progressão em terapias padrão. Os participantes com doença avaliável, mas não mensurável, serão elegíveis para a Fase I.
Fase II: Participantes com confirmação histológica de SCLC ou HGNEC. Os participantes devem ter doença mensurável para serem elegíveis para a Fase II.
Projeto:
Este é um ensaio clínico aberto de Fase I/II que identifica a dose máxima tolerada (MTD) de lurbinectedina em combinação com berzosertibe em um ensaio de fase I e avalia a eficácia em relação à taxa de resposta clínica de uma combinação de lurbinectedina e berzosertibe como tratamento de participantes com SCLC recorrente e HGNEC. O teto de acumulação será definido para 75 para este estudo.
Os participantes receberão lurbinectedina no dia 1 e berzosertib nos dias 1 e 2, administrados a cada 21 dias (1 ciclo), até a progressão da doença ou desenvolvimento de efeitos colaterais intoleráveis.
Sangue, folículos pilosos e tumor serão coletados em vários momentos para apoiar os objetivos exploratórios.
A Fase I usará um desenho padrão 3 + 3 para determinar o MTD da combinação de lurbinectedina e berzosertib. Com no máximo três doses a serem exploradas, serão tratados até 18 participantes na fase I.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Rasa Vilimas, R.N.
- Número de telefone: (240) 858-3158
- E-mail: vilimasrj@mail.nih.gov
Estude backup de contato
- Nome: Anish Thomas, M.D.
- Número de telefone: (240) 760-7343
- E-mail: anish.thomas@nih.gov
Locais de estudo
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Recrutamento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contato:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Número de telefone: 888-624-1937
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Fase I e Fase II:
- Masculino e feminino, maior ou igual a 18 anos.
- Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2
- Doença mensurável, conforme RECIST 1.1. Indivíduos com doença avaliável, mas não mensurável, serão elegíveis para a Fase I.
Funções adequadas dos órgãos
- Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1,5x10(9)/L
- Plaquetas maiores ou iguais a 100x10(9)/L
- Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dL
- Transaminases menores ou iguais a 2 x LSN ou se metástases hepáticas estiverem presentes, menores ou iguais a 3 x LSN
- Creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault maior ou igual a 60 mL/min
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
- Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de berzosertibe/lurbinectedina para mulheres e para 4 meses após lurbinectedina ou 3 meses após berzosertibe para homens. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
Fase I:
- Os cânceres sólidos avançados histologicamente confirmados serão elegíveis.
- Pelo menos uma quimioterapia anterior
Fase II:
- Confirmação histológica de SCLC ou HGNEC. Embora a confirmação da patologia pelo NCI não seja necessária antes do início do tratamento, todos os esforços serão feitos para obter a patologia externa a ser revisada por um patologista do NCI.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Indivíduos com tumor passíveis de terapia potencialmente curativa.
- Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
- Recebeu quimioterapia ou foi submetido a cirurgia de grande porte nas 2 semanas anteriores e radioterapia nas últimas 24 horas.
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao (agente do estudo) ou a outros agentes usados no estudo.
- As metástases cerebrais sintomáticas serão excluídas do estudo devido ao mau prognóstico. No entanto, indivíduos que fizeram tratamento para suas metástases cerebrais e cuja doença cerebral está estável sem terapia com esteróides por 1 semana ou com doses fisiológicas de esteróides podem ser inscritos.
- A exigência de quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A durante o estudo não é elegível.
- Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, ou qualquer condição concomitante, que possa comprometer a participação no estudo, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou não controlada, deficiências imunológicas, hepatite B, hepatite C, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, doença congestiva sintomática insuficiência cardíaca, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca não controlada, acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses ou doença psiquiátrica/situações sociais que comprometam o cumprimento do protocolo.
- A terapia antirretroviral combinada para HIV positivo ou não é elegível.
- As mulheres grávidas são excluídas deste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: 1/ Fase I
Escalonamento de dose de Berzosertibe + lurbinectedina
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Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão lurbinectedina (no dia 1) e berzosertibe (no dia 1 e 2) administrados a cada 21 dias (1 ciclo), em ambiente hospitalar ou ambulatorial, até a progressão da doença ou desenvolvimento de efeitos colaterais intoleráveis.
Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão lurbinectedina (no dia 1) e berzosertibe (no dia 1 e 2) administrados a cada 21 dias (1 ciclo), em ambiente hospitalar ou ambulatorial, até a progressão da doença ou desenvolvimento de efeitos colaterais intoleráveis.
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Experimental: 2/ Fase II
Berzosertib + lurbinectedina em MTD
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Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão lurbinectedina (no dia 1) e berzosertibe (no dia 1 e 2) administrados a cada 21 dias (1 ciclo), em ambiente hospitalar ou ambulatorial, até a progressão da doença ou desenvolvimento de efeitos colaterais intoleráveis.
Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão lurbinectedina (no dia 1) e berzosertibe (no dia 1 e 2) administrados a cada 21 dias (1 ciclo), em ambiente hospitalar ou ambulatorial, até a progressão da doença ou desenvolvimento de efeitos colaterais intoleráveis.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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MTD
Prazo: Fase I
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Dose máxima tolerada (MTD) de lurbinectedina em combinação com berzosertib.
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Fase I
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Taxa de resposta clínica
Prazo: Fase II
|
- Fração de participantes que tiveram uma PR ou CR em cada coorte relatada com um intervalo de confiança de 95%.
- Taxa de resposta geral para ambas as coortes combinadas, juntamente com um intervalo de confiança de 95%.
|
Fase II
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança e tolerabilidade
Prazo: Fase I
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Nível de dose de Eventos Adversos (AE) por CTCAE v5.0, por tipo e grau de toxicidade.
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Fase I
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Marcadores farmacodinâmicos de resposta
Prazo: Fase I
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GammaH2ax e POLII como possíveis marcadores para atividade farmacodinâmica e avaliação de mudanças nos marcadores entre a linha de base e o final do tratamento vs. resposta
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Fase I
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Perfil farmacocinético de berzosertibe e lurbinectedina
Prazo: Fase I
|
Isso será avaliado por métodos descritivos e relatado como resultados exploratórios.
Se algum teste estatístico for realizado nessas análises, os resultados serão apresentados sem ajuste para comparações múltiplas, mas relatados no contexto do número de testes realizados.
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Fase I
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Fase II
|
- A sobrevida livre de progressão será determinada a partir da data do estudo até a data de progressão ou morte sem progressão, separadamente por coorte.
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Fase II
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Fase II
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- Sobrevida global determinada desde a data do estudo até a data da morte ou último acompanhamento, separadamente por coorte de fase II.
|
Fase II
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Duração da resposta
Prazo: Fase II
|
Duração da resposta à combinação em participantes sensíveis à platina e refratários
|
Fase II
|
|
Segurança e tolerabilidade do MTD
Prazo: Fase II
|
Graus e tipos de toxicidade serão relatados para todos os pacientes tratados no DLT.
|
Fase II
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 10000176
- 000176-C
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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