Lurbinectedin mit Berzosertib, einem ATR-Kinase-Inhibitor bei kleinzelligem Krebs und hochgradigem neuroendokrinen Krebs

Hintergrund:

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) und hochgradige neuroendokrine Krebsarten (HGNEC) sind aggressive neuroendokrine Krebsarten mit schlechter Prognose. Obwohl sie anfangs auf eine Chemotherapie ansprechen, bilden sich beide Tumorarten schnell zurück und werden innerhalb weniger Monate therapierefraktär.

Replikationsstress ist ein Kennzeichen von SCLC, das von Onkogenen angetrieben wird, die eine schnelle und ungeplante Proliferation antreiben (TP53- und RB1-Inaktivierung, MYC-Amplifikation usw.). HGNECs teilen Ähnlichkeiten in Morphologie und biologischem Verhalten mit SCLC. Die Behandlungsparadigmen entsprechen weitgehend denen, die für SCLC etabliert wurden.

ATR ist der Hauptregulator der Replikationsstressreaktion. Nach der Aktivierung führt die ATR-CHK1-Signalgebung zum Anhalten des Zellzyklus und fördert die Stabilisierung und den Neustart der Replikationsgabel.

Die ATR-Hemmung erzeugt Replikationsstress und deaktiviert Kontrollpunkte des Zellzyklus, um letztendlich eine mitotische Katastrophe und den Zelltod zu verursachen. Viele genotoxische Mittel, die derzeit in der Krebstherapie verwendet werden, sind auch starke Auslöser von Replikationsstress.

Berzosertib ist ein potenter und selektiver Kinase-Inhibitor von ATR mit nachgewiesener Sicherheit und Anti-Tumor-Aktivität als Monotherapie und Kombination mit mehreren Chemotherapeutika (einschließlich Platin-, Gemcitabin- und Topoisomerase-Inhibitoren) bei Tumoren mit hohem Replikationsstress.

Lurbinectedin ist eine kürzlich zugelassene SCLC-Zweitlinientherapie, die durch kovalente Bindung an die kleine Furche der DNA DNA-Addukte bildet, die Krebszellen abtöten, indem sie Pol-II hemmen und DNA-Schäden verursachen

Wir gehen davon aus, dass eine Kombination aus ATR-Kinase-Hemmung und Lurbinectedin eine attraktive synergistische Therapieoption für SCLC und HGNEC darstellen wird.

Hauptziele:

Phase I: Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Lurbinectedin in Kombination mit Berzosertib.

Phase II: Bewertung der Wirksamkeit in Bezug auf die klinische Ansprechrate einer Kombination aus Lurbinectedin und Berzosertib bei zuvor behandelten Teilnehmern mit SCLC und HGNECs.

Teilnahmeberechtigung:

Alle Phasen: Die Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein und einen Leistungsstatus (ECOG) kleiner oder gleich 2 haben. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 2 Wochen keine Chemotherapie erhalten oder sich einer größeren Operation und innerhalb von 24 Stunden keine Strahlentherapie unterzogen haben Einschreibung.

Phase I: Teilnehmer mit histologisch bestätigten soliden Tumoren und Fortschreiten der Standardtherapien. Teilnehmer mit auswertbarer, aber nicht messbarer Erkrankung kommen für Phase I infrage.

Phase II: Teilnehmer mit histologischer Bestätigung von SCLC oder HGNEC. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, um für Phase II in Frage zu kommen.

Design:

Dies ist eine offene klinische Phase-I/II-Studie, in der die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Lurbinectedin in Kombination mit Berzosertib in einer Phase-I-Studie identifiziert und die Wirksamkeit in Bezug auf die klinische Ansprechrate einer Kombination von Lurbinectedin und Berzosertib als bewertet wird Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierendem SCLC und HGNEC. Die Rückstellungsobergrenze wird für diese Studie auf 75 festgelegt.

Die Teilnehmer erhalten Lurbinectedin an Tag 1 und Berzosertib an den Tagen 1 und 2, verabreicht alle 21 Tage (1 Zyklus), bis die Krankheit fortschreitet oder unerträgliche Nebenwirkungen auftreten.

Blut, Haarfollikel und Tumor werden zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt, um die Forschungsziele zu unterstützen.

In Phase I wird ein Standard-3 + 3-Design verwendet, um die MTD der Kombination von Lurbinectedin und Berzosertib zu bestimmen. Mit maximal drei zu untersuchenden Dosisstufen werden in Phase I bis zu 18 Teilnehmer behandelt.